PD-1药物虽然有一个相对明确的机理

　来自马萨诸塞大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了肝母细胞瘤(hepatoblastoma)的潜在新型治疗性靶点，肝母细胞瘤是一种罕见的儿童肝癌，目前并没有有效的治疗手段;

　　这项研究中，研究人员首次阐明了靶向YAP1的疗法在治疗儿童肝癌中的潜在效力，同时他们还指出，癌细胞的命运能被逆转，这或许就开启了一扇新型的治疗之门。每年在美国大约有100名儿童会被诊断为肝母细胞瘤，对于恶性疾病患儿而言，其生存率较低，仅为27%。对于这些患儿而言，研究人员束手无策，在60%-80%的患者中，直至肿瘤发展到无法用手术切除之前，肝癌几乎是没有任何症状的。

　　研究人员通常会采用化疗手段，但其容易对患儿产生严重的副作用，比如听力缺失或学习障碍等，而且患儿后期或许还需要进行心脏或肾脏移植。这项研究中，研究人员寻找了一种新方法来靶向作用关键基因，该基因能控制肝母细胞瘤中肿瘤的生存和生长，而且这种手段目前在成人癌症治疗中取得了成功;如果其能够在患儿机体中有效发挥作用的话，其或许就能减缓患儿对化疗手段的需求。

　　研究者通过对动物进行研究发现，关闭YAP1基因或能让90%以上的肿瘤萎缩，并能让患者的生存时间延长至230多天;关闭YAP1的表达不仅会促进肿瘤细胞死亡，还能促进肿瘤细胞亚群的分化，甚至能够挽救小鼠的肝脏损伤。下一步研究人员将会开发一种靶向作用肝脏的定制性疗法，并时刻追踪肝母细胞瘤细胞;最后研究者Smith表示，后期我们还会继续深入研究来开发更多治疗诸如肝母细胞
　膀胱癌是PD-1药物最早的批准适应症之一，主要PD-1药物都因为较高应答率获得晚期膀胱癌的二线标签。应答率虽高但持久性欠缺，所以在对照试验中只有K药的KN045显示比化疗延长患者生存期，其它药物尚无胜绩。K药和T药已经进入一线，主要用于PD-L1高表达和对铂类药物不耐受患者。今年三月PD-L1药物Imfinzi与CTLA-4抗体tremelimumab 组合在多瑙河试验中虽然招募PD-L1高表达患者但仍被化疗逼平，显示PD-1药物在这个人群的局限性。

       T药与化疗联合在IMvigor130 试验中虽然比化疗改善PFS、但OS区分未能达到统计显著。随着PD-1药物的普及患者进展后交叉用药可能增加了试验失败几率，但目前仅从疗效数据看PD-1药物在晚期膀胱癌无法取代化疗。

　　化疗虽然疗效明确，但通常副作用也非常严重、影响患者生活质量。PD-1药物虽然疗效未必超过化疗、但是副作用要轻不少，所以同样疗效下先用哪个还是一个严肃的问题。虽然靶向疗法、免疫疗法对部分人群效果很好，但化疗仍然是很多肿瘤的一线疗法、而且短时间内不会退出历史舞台。化疗的治疗窗口来自选择性杀伤分裂速度较快的肿瘤细胞。与实验室中肿瘤细胞不同、真实世界患者肿瘤细胞增长要慢很多，如乳腺癌在人体比体外增长慢几百倍。

       而人体有些正常细胞如骨髓细胞分裂通常比实体肿瘤更快、所以成为限制疗效的瓶颈。幸好不少化疗药物有目前尚不清楚的其它杀伤肿瘤机制、包括IO机制，这些神秘力量的辅助令部分最后成功上市肿瘤药物获得足够治疗窗口。当然代价是因为对这些机理了解有限，只能以高失败率作为代价在临床试验中遴选胜利者。

　　PD-1药物虽然有一个相对明确的机理，但真正工作机理可能要更复杂。因为临床实践中发现这类药物对少数患者有深度持久应答、而且副作用较轻，所以更刺激了到临床去筛选药物组合的策略。PD-1药物惊人的临床试验数目与相对薄弱的临床前数据形成鲜明对比。K药与化疗在一线肺癌的成功令这类组合在其它实体瘤治疗有了经验验证，但因为两个组分机理都存在知识空白所以难以预测哪些适应症更可能成功。

       我看到的证据似乎主要是化疗令动物肿瘤微环境的免疫抑制细胞下降、杀伤T细胞增加，但这个成分复杂的菜市场具体哪几位改变能预测临床疗效现在还在摸索阶段。PD-1药物虽然大大改善了实体瘤的治疗，但即使这样一个支柱疗法也未必有能力支持一个近乎随机的组合疗法开发策略。平衡成功几率和成功回报这两个因素是个技术活。