银屑病治疗药物——托法替尼(Tofacinix)不良反应

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临床试验经验

因为不同的临床研究是在不同的条件下进行的，所以一种药物在临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床研究中的发生率进行直接比较，因而不能预测在患者群体更广泛的临床实践中观察到的发生率。

虽然已对其他剂量进行了研究，但Tofacinix的推荐剂量为 5 mg，每天两次。

下面的数据包括两项 2 期和五项 3 期双盲、对照、多中心临床试验。在这些试验中， 患者随机分组情况为Tofacinix单药治疗：5 mg，每天两次(292 例患者)和 10 mg，每天两次(306 例患者);联合用药：Tofacinix 5 mg，每天两次(1044 例患者)和 10 mg，每 天两次(1043 例患者)与 DMARD 类联用(包括甲氨蝶呤);以及安慰剂组(809 例患者)。所有七项研究的方案都有这样一个前提，即服用安慰剂的患者要在第 3 个月或第 6 个月根据患者的缓解情况(疾病活动度未得到控制的)或研究设计接受Tofacinix治疗，从而使不良 事件不能总是准确的归因于一种指定的治疗。因此，某些分析遵循的是在给定的时间间隔， 将安慰剂和Tofacinix两组患者中根据研究设计或患者缓解情况而改变了治疗的患者从安慰 剂组纳入Tofacinix组。基于前 3 个月的药物暴露情况在安慰剂和Tofacinix之间进行比较，基于前 12 个月的药物暴露情况在Tofacinix 5 mg 每天两次和Tofacinix 10 mg 每天两次之间进行比较。

长期安全性人群包括所有参加了一项双盲、对照试验(早期的开发阶段研究)，然后参加了两项长期安全性研究之一的患者。长期安全性研究的研究设计允许根据临床判断结果来调整Tofacinix的剂量。这限制了从剂量方面对长期安全性数据的解释。

最常见的严重不良反应是严重感染(见注意事项)。

一项双盲、安慰剂对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，因任何不良反应而停止治疗的患者比例Tofacinix组为 4%，安慰剂组为 3%。

总体感染情况

这七项对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次治疗组和 10 mg每天两次治疗组内感染的总体发生率分别为 20%和 22%，安慰剂组为 18%。

随Tofacinix报告的最常见感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系统感染(分别为 4%，3%和 2%的患者)。

严重感染

这七项对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组患者报告了 1 例严重感染(0.5 次每 100 患者年)，接受Tofacinix 5 mg 或 10 mg 每天两次的患者中报告了 11 例严重感染( 1.7 次每 100 患者年)。5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异(以及相应的 95%置信区间)为 1.1(-0.4，2.5)次每 100 患者年。

这七项对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次Tofacinix治疗组报告了 34 例严重感染(2.7 次每 100 患者年)，10 mg 每天两次Tofacinix治疗组报告了 33例严重感染(2.7 次每 100 患者年)。10 mg 每天两次Tofacinix治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异(以及相应的 95%置信区间)为-0.1(-1.3， 1.2)次每 100 患者年。

最常见的严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹，泌尿系统感染(见注意事项)。

结核病

这七项对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组、5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者均未报告结核病。

这七项对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者报告了 0 例结核病，10 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者报告了 6 例结核病(0.5 次每100 患者年)。10 mg 每天两次Tofacinix治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异(以及相应的 95%置信区间)为 0.5(0.1，0.9)次每 100 患者年。还报告了播散型结核病例。诊断出结核病之前的中位Tofacinix暴露时间为10 个月(152天，960 天)(见注意事项)。

机会性感染( 不包括结核病)

这七项对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组、5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者均未报告机会性感染。

这七项对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者报告了 4 例机会性感染(0.3 次每 100 患者年)，10 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者报告了 4 例机会性感染(0.3 次每 100 患者年)。10 mg 每天两次Tofacinix治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异(以及相应的 95%置信区间)为 0(- 0.5， 0.5)次每 100 患者年。

诊断出机会性感染之前的中位Tofacinix暴露时间为 8 个月(范围从 41 至 698 天)(见注意事项)。

恶性肿瘤

这七项对照试验中，在 0 至 3 个月的药物暴露期间，安慰剂组报告了 0 例恶性肿瘤(不包括 NMSC)，5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者均报告了 2 例(0.3 次每 100 患者年)。5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次

Tofacinix治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异(以及相应的 95%置信区间)为 0.3(-0.1，0.7)次每 100 患者年。

这七项对照试验中，在 0 至 12 个月药物暴露期间，5 mg 每天两次Tofacinix治疗组报告了 5 例恶性肿瘤(不包括 NMSC)(0.4 次每 100 患者年)，10 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者报告了 7 例(0.6 次每 100 患者年)。10 mg 每天两次Tofacinix治疗组减去 5mg每天两次Tofacinix治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异(以及相应的 95%置信区间)为 0.2(-0.4，0.7)次每 100 患者年。这些恶性肿瘤之一是一例淋巴瘤，在 0 至 12 个月期 间，出现于Tofacinix 10 mg 每天两次治疗组的 1 例患者。

最常见的恶性肿瘤，包括长期扩展研究期间观察到的恶性肿瘤，为肺癌和乳腺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤(见注意事项)。

实验室检查异常

淋巴细胞减少症

在临床对照试验中已证实，在前 3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组合并后，绝对淋巴细胞计数下降至低于 500 细胞/mm3的患者为 0.04%。

已证实，淋巴细胞计数低于 500 细胞/mm3 与治疗和严重感染的发生率增加有关(见注意事项)。

中性粒细胞减少症

在临床对照试验中已证实，在前 3 个月的药物暴露期间，5 mg 每天两次Tofacinix 治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组合并后，ANC 下降至低于 1000 细胞/mm3 的患者为0.07%。

没有在任何治疗组中观察到 ANC 下降至低于 500 细胞/mm3。中性粒细胞减少症和严重感染的发生之间没有明确关系。

在长期的安全性人群中，ANC 确定性下降的模式和发生率与在临床对照试验中观察到的发生率保持一致(见注意事项)。

肝酶升高

在Tofacinix治疗组患者中观察到了肝酶确定性增高至大于 3 倍正常上限(3xULN)。在出现肝酶增高的患者中，治疗方案调整后，如减少 DMARD 合并用药的剂量，中断Tofacinix治疗或降低Tofacinix剂量，可使肝酶降低或正常化。

在对照、单药治疗试验中(0-3 个月)，安慰剂组、5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和10 mg 每天两次Tofacinix治疗组中观察到的ALT 或AST 升高的发生率无显著差异。

在使用 DMARD 做背景治疗的对照试验中(0-3 个月)，在安慰剂组、5 mg 每天两次 Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组中分别观察 1.0%、1.3%和 1.2%的患者ALT 升高到 3 倍正常值上限之上。在这些试验中， 在安慰剂组、5 mg 每天两次Tofacinix治疗组和 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组中 AST 升高到 3 倍正常值上限之上的患者比例分别为 0.6%，0.5%和 0.4%。

10 mg 每天两次Tofacinix治疗组报告了 1 例药源性肝损伤，治疗持续时间大约为 2.5 个月。该患者出现症状性 AST 和 ALT 值升高超过 3 倍 ULN，并且胆红素升高超过 2 倍ULN，需要住院治疗和肝活检。血脂升高

在临床对照试验中，在药物暴露一个月时观察到血脂参数(总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯)呈剂量相关性升高，其后保持稳定。在对照临床试验中，前 3 个月药物暴露期间的血脂参数变化总结如下：

5 mg 每天两次Tofacinix治疗组的平均 LDL 胆固醇增加了 15%，10 mg 每天两次Tofacinix治疗组的平均 LDL 胆固醇增加了 19%。

5 mg 每天两次Tofacinix治疗组的平均 HDL 胆固醇增加了 10%，10 mg 每天两次Tofacinix治疗组的平均 HDL 胆固醇增加了 12%。

Tofacinix治疗组患者中的平均 LDL/HDL 比值基本保持不变。

在对照临床试验中，升高的 LDL 胆固醇和 ApoB 随着他汀类药物治疗而相应缓解，下降至治疗前水平。

在长期安全性人群中，血脂参数的升高情况与临床对照试验中所观察到的结果保持一致。

血清肌酐升高

在对照临床试验中，在Tofacinix治疗组观察到了剂量相关性血清肌酐升高。在 12 个月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅为<0.1 mg/dL;然而，随着长期扩展研究中暴露时间的增加，高达 2%的患者因为研究方案规定的停药标准而停止Tofacinix治

疗，即肌酐增高超过基线值的 50%。尚未明确所观察到的血清肌酐升高现象的临床意义。其他不良反应在联用或不联用DMARD 的情况下，5 mg 每天两次Tofacinix治疗组或 10 mg 每天两次Tofacinix治疗组患者中发生的不良反应为 2%或以上，比安慰剂组患者中观察到的发生率至少高 1%。

发生在对照和开放式扩展研究中的其他不良反应包括：

血液和淋巴系统异常：贫血

感染和侵染：憩室炎代谢和营养异常：脱水精神异常：失眠

神经系统异常：感觉异常

呼吸、胸和纵隔异常：呼吸困难，咳嗽，鼻窦充血胃肠道异常：腹痛，消化不良，呕吐，胃炎，恶心

肝胆异常：肝脂肪变性

皮肤和皮下组织异常：皮疹，红斑，瘙痒

肌肉骨骼、结缔组织和骨异常：肌肉骨骼疼痛，关节痛，肌腱炎，关节肿胀良性、恶性和性质不明的肿瘤(包括囊肿和息肉)：非黑色素瘤皮肤癌

全身性异常和给药部位症状：发热，疲劳，外周水肿未经甲氨蝶呤治疗的患者中的临床经验 。