美国唯可来 VENCLEXTA维纳妥拉/维特克拉使用说明书和副作用说明

唯可来（Venclexta）是第一个靶向B-细胞淋巴瘤2(BCL-2)蛋白被FDA-批准治疗的药物.

1.适应证和用途

唯可来（Venclexta）是一种BCL-2抑制剂适用为有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)通过一个FDA批准测试检测有17p缺失患者的治疗，患者曽接受至少一种以前治疗。
这个适应证是在加快批准下根据总体反应率批准的。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中证实和临床获益的描述。(1)

2.剂量和给药方法

⑴用唯可来（Venclexta）在20 mg每天1次共7天初始治疗，接着通过一个每周启动给药时间表至推荐的每天剂量400 mg。(2.2)
⑵唯可来（Venclexta）片应被与一个餐和水口服每天1次。不要不要咀嚼，压碎或破坏片。(2.2)
⑶进行对肿瘤溶解综合证预防。(2.3)
3.剂型和规格

片：10 mg，50 mg，100 mg(3)

4.禁忌证

禁忌唯可来（Venclexta）与CYP3A的强抑制剂在初始和启动阶段时同时使用。(2.5，4，7.1)

5.警告和注意事项

⑴ 肿瘤溶解综合证(TLS)：期望TLS：在所有患者评估风险。用抗-高尿酸血症药物预先给药和确保适当水化。
当总体风险增加应用更强措施(静脉水化，频繁监视，住院)。(2.3，5.1)
⑵中性粒细胞减少：监视血细胞计数和感染的体征：处置如医学上适当。(2.4，5.2)
⑶免疫接种：唯可来（Venclexta）治疗前，期间，或后不要给予减毒活疫苗。(5.3)
⑷胚胎-胎儿毒性：可能致胚胎-胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和治疗期间使用有效避孕。(5.4)

6.不良反应

最常见不良反应(≥20%)为中性粒细胞减少，腹泻，恶心，贫血，上呼吸道感染，血小板减少,和疲乏。

7.药物相互作用

⑴避免唯可来（Venclexta）与中度CYP3A抑制剂，强或中度CYP3A诱导剂，P-gp抑制剂，或狭窄治疗指数P-gp底物的同时使用。(2.5，7.1，7.2)
⑵如必须使用一种中度CYP3A抑制剂或一种P-gp抑制剂，减低唯可来（Venclexta）剂量至少50%。(2.5，7.1)
⑶如启动阶段后必须使用一种强CYP3A抑制剂，减低唯可来（Venclexta）剂量至少75%。(2.5，7.1)
如必须使用一种狭窄治疗指数P-gp底物，它应在唯可来（Venclexta）前至少6小时前使用。(7.2)

8.特殊人群中使用

哺乳：终止哺乳喂养。


 剂量和给药方法

 患者选择
根据在血标本中存在17p缺失选择用唯可来（Venclexta）治疗的复发或难治的CLL患者[见适应证和用途(1)和临床研究(14)]。
 推荐剂量
评估肿瘤溶解综合证(TLS)风险的水平患者-特异性因子和提供唯可来（Venclexta）的首次剂量前预防性水化和抗-高尿酸血症药物至患者以减低TLS的风险[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.1)]。按照一个每周启动给药时间表历时5周给予推荐的每天400 mg剂量如表1内所示给予唯可来（Venclexta）剂量。5-周启动给药时间表被设计以逐渐地减小肿瘤负荷(debulk)和减低肿瘤溶解综合证(TLS)的风险
指导患者在每天的约相同时间与一餐和水服用唯可来（Venclexta）片。唯可来（Venclexta）片应被整吞和吞咽前不要咀嚼，压碎，或破坏。 
开始包装提供按照启动给药时间表头4周的唯可来（Venclexta）。一旦启动阶段完成，利用在瓶中提供的100 mg片实现400 mg剂量[见如何供应/贮存和处置(16)]。
唯可来（Venclexta）应被口服每天1次直至观察到疾病进展或不可接受的毒性。
 对肿瘤溶解综合证(TLS)风险评估和预防
唯可来（Venclexta）可致肿瘤迅速减小和因此在初始5周启动阶段具有TLS风险。在血液化学变化与TLS一致，可能早在首次剂量唯可来（Venclexta）后和在每次剂量增加后6至8小时发生需要及时处理。
肿瘤溶解综合证(TLS)的风险是基于多种因子的连续，包括肿瘤负荷和合并症。进行肿瘤负荷评估，包括放射影像学评价(如，CT扫描)，评估血液化学(钾，尿酸，磷，钙，和肌酐)在所有 患者和治疗用唯可来（Venclexta）开始前纠正预先存在的异常。肾功能减低(肌酐清除率[CrCl] <80 mL/min)进一步增加风险。当肿瘤负荷减低风险可能减低[见警告和注意事项(5.1)和特殊人群中使用(8.6)]。
下面表2描述建议的肿瘤溶解综合证(TLS)预防和监视唯可来（Venclexta）治疗期间根据来自临床数据肿瘤负荷确定。

 其他药物对唯可来（Venclexta）的影响

Venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。
强CYP3A抑制剂
在开始和启动阶段期间禁忌唯可来（Venclexta）与强CYP3A抑制剂的同时使用(如，酮康唑[ketoconazole]，考尼伐坦[conivaptan]，克拉霉素[clarithromycin]，茚地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，洛匹那韦[lopinavir]，利托那韦[ritonavir]，特拉匹韦[telaprevir]，泊沙康唑[posaconazole]和伏立康唑[voriconazole]) [见禁忌证(4)和临床药理学(12.3)]。
对已完成启动阶段患者和是用一个唯可来（Venclexta）的稳定每天剂量，当同时地与强CYP3A抑制剂使用时减低唯可来（Venclexta）剂量至少75%。抑制剂的终止后2至3天恢复CYP3A抑制剂开始前唯可来（Venclexta）使用剂量[见剂量和给药方法(2.4，2.5)和临床药理学(12.3)]。
酮康唑的共同给药增加venetoclax Cmax至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍。
中度CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂
避免中度CYP3A抑制剂(如，红霉素[erythromycin]，环丙沙星[ciprofloxacin]，地尔硫卓[diltiazem]，决奈达隆[dronedarone]，氟康唑[fluconazole]，维拉帕米[verapamil])或P-gp抑制剂(如，胺碘酮[amiodarone]，阿奇霉素[azithromycin]，卡托普利[captopril]，卡维地洛[carvedilol]，环孢霉素[cyclosporine]，非洛地平[felodipine]，槲皮素[quercetin]，奎尼丁[quinidine]，雷诺嗪[ranolazine]，替卡格雷[ticagrelor])与唯可来（Venclexta）的同时使用。考虑另外治疗。如必须用一种中度CYP3A抑制剂或一种P-gp抑制剂，减低唯可来（Venclexta）剂量至少50%。更紧密地监视患者唯可来（Venclexta）毒性的征象[见剂量和给药方法(2.4，2.5)和临床药理学(12.3)]。
抑制剂终止后2至3天恢复唯可来（Venclexta）剂量使用开始CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂前的剂量[见剂量和给药方法(2.5)和临床药理学(12.3)]。
用唯可来（Venclexta）治疗期间避免柚子产品，塞维利亚橙子，和杨桃，因为它们含CYP3A的抑制剂。
单剂量利福平[rifampin]的共同给药，一种P-gp抑制剂，增加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%。
CYP3A诱导剂
避免唯可来（Venclexta）与强CYP3A诱导剂的同时使用(如，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，利福平，圣约翰草[St. John’s wort])或中度CYP3A诱导剂(如，波生坦[bosentan]，依非韦伦[efavirenz]，依曲韦林[etravirine]，莫达非尼[modafinil]，奈夫西林[nafcillin])。考虑有较低CYP3A诱导作用另外治疗[见临床药理学(12.3)]。
利福平多次给药的共同给药，一种强CYP3A诱导剂，减低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%。

唯可来（Venclexta）对其他药物的影响

华法林[Warfarin]
在健康受试者中一项药物-药物相互作用研究，给予一个单剂量venetoclax与华法林导致R-华法林和S-华法林Cmax和AUC ∞增加18%至28%。因为venetoclax是不给药至稳态，建议在接受华法林患者中严密监视国际归一化比值(INR)。
P-gp底物
体外数据提示venetoclax在治疗剂量水平在肠道中对P-gp底物有潜在的抑制作用。因此，应避免唯可来（Venclexta）与狭窄治疗指数P-gp底物的共同给药(如，地高辛[digoxin]，依维莫司[everolimus]，和西罗莫司[sirolimus])。如必须使用一个狭窄治疗指数P-gp底物，它应在唯可来（Venclexta）至少6小时前使用。
。

 生殖潜能女性和男性
唯可来（Venclexta）可能致胎儿危害[见警告和注意事项(5.4)和特殊人群中使用(8.1)]。
妊娠测试
生殖潜能女性唯可来（Venclexta）的开始前应进行妊娠测试[见特殊人群中使用(8.1)]。
避孕
忠告生殖潜能女性用唯可来（Venclexta）治疗期间和末次剂量后共至少30天使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.1)]。
不孕不育
根据动物中发现，男性生育力可能被用唯可来（Venclexta）治疗受损[见非临床毒理学(13.1)]。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者中确定安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在106例有以前治疗过CLL有17p缺失被评价疗效患者中，57%为≥65岁和17%为≥75岁。
来自三项对安全性评价开放试验240例有以前治疗过CLL患者中58%为≥65岁和17%为≥75岁。
未观察到老年和较年轻患者间安全性和有效性总体差别。
8.6 肾受损
有减低的肾功能(CrCl <80 mL/min)患者是处于增加肿瘤溶解综合证(TLS)的风险。这些患者当开始用唯可来（Venclexta）治疗可能更强预防和监视以减低TLS的风险[见剂量和给药方法(2.3，2.4)]。
未曽在有肾受损受试者进行特异性临床试验。在尿中检测到低于0.1%的放射性唯可来（Venclexta）剂量。根据群体药代动力学分析的结果对有轻度或中度肾受损(CrCl ≥30 mL/min)患者无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。对有严重肾受损患者(CrCl <30 mL/min)或用透析患者尚未曽确定推荐剂量。
8.7 肝受损
在有肝受损受试者中未曽进行特异性临床试验，但是人质量平衡研究显示venetoclax进行肝消除。虽然根据群体药代动力学分析的结果在有轻度或中度肝受损患者无剂量调整建议[见临床药理学(12.3)]，在有中度肝受损患者中观察到不良事件增加的趋势：开始期间和剂量启动阶段更紧密监视这些患者毒性征象。对有严重肝受损患者还没有确定一个推荐剂量。
10 药物过量
对唯可来（Venclexta）没有特异性抗毒药。对经受过量患者，严密监视和提供适当支持治疗：启动阶段时中断唯可来（Venclexta）和监视仔细地对TLS体征和症状与其他毒性一起[见剂量和给药方法(2.3，2.4)]。根据venetoclax大分布容积和广泛蛋白结合，透析可能不导致显著去除venetoclax。

为口服给药唯可来（Venclexta）片被供应为淡黄或米色片含10，50，或100 mg venetoclax作为活性成分。每片还含以下无活性成分：共聚维酮，胶体二氧化硅，聚山梨醇80，硬脂酰富马酸钠，和磷酸氢钙。此外，10 mg和100 mg包衣片包括以下：氧化铁黄，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化钛。50 mg包衣片也包括以下：氧化铁黄，氧化铁红，氧化铁黑，聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化钛。每片一侧被凹陷有 “V”和另一侧相应于片强度的“10”，“50”或“100”。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Venetoclax是BCL-2，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小-分子抑制剂。曽证实在CLL细胞中BCL-2的过表达，它介导肿瘤细胞生存和被伴随对化疗抗力。Venetoclax通过与BCL-2蛋白直接结合帮助恢复凋亡过程，取代促凋亡蛋白像BIM，触发线粒体外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]的激活，在非临床研究中，venetoclax曽显示对过表达BCL-2肿瘤细胞细胞毒活性。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在一项开放，单臂研究在176例有以前治疗过血液学恶性病患者评价唯可来（Venclexta）的多次剂量至1200 mg每天1次对QTc间期的影响。唯可来（Venclexta）对QTc间期(即，> 20 ms)无大影响和venetoclax暴露和在QTc 间期变化间没有相互关系。
12.3 药代动力学
吸收
在进食条件下多次口服后，在给药后5-8小时达到venetoclax最高浓度。在跨越剂量范围150-800 mg Venetoclax的稳态AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下，在每天1次400 mg剂量venetoclax均数(± 标准差)稳态Cmax为2.1 ± 1.1 μg/mL和AUC0-24为32.8 ± 16.9 μg•h/mL。
食物影响
与空腹条件比较，与一个低-脂肪餐给药增加venetoclax暴露约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药增加venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。Venetoclax应与餐给予[见剂量和给药方法(2.2)]。
分布
Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围1-30 μM(0.87-26 μg/mL)在血浆中非结合分量<0.01。血-与-血浆均数比值为0.57。在患者中Venetoclax的表观分布容积(Vdss/F)人群估算值范围为256-321 L。
消除
Venetoclax的末端消除半衰期人群估算值为约26小时。Venetoclax的药代动力学不随时间变化。
代谢
体外研究显示venetoclax是主要被CYP3A4/5代谢。M27被鉴定为血浆中主要代谢物对BCL-2有抑制剂性活性在体外是比venetoclax至少较低58-倍。
排泄
放射性标记[14C]-venetoclax单次口服给予200 mg剂量至健康受试者后，在9天内在粪中回收>99.9%的剂量和<0.1%的剂量是在尿中排泄，表明肝消除是负责venetoclax从全身循环的清除。在粪中排泄未变化的占给予放射性剂量的20.8%。
特殊人群
年龄，种族，性别，和体重
根据群体药代动力学分析，年龄，种族，性别，和体重对venetoclax清除没有临床意义影响。
肾受损
根据一项群体药代动力学分析包括211例有轻肾受损受试者(CrCl ≥60和<90 mL/min，按Cockcroft-Gault方程计算)，83例有中度肾受损受试者(CrCl ≥30和<60 mL/min)和210例有正常肾功能受试者(CrCl ≥90 mL/min)，在有轻度或中度肾受损受试者venetoclax暴露与正常肾功能受试者相似。尚未在在有严重肾受损受试者(CrCl <30 mL/min)或用透析受试者中研究venetoclax的药代动力学[见特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损
根据一项群体药代动力学分析包括69例有轻肝受损受试者，7例有中度肝受损受试者和429例有正常肝功能受试者，在有轻度和中度肝受损和正常肝功能受试者中venetoclax暴露相似。在分析中使用美国癌症研究所器官功能失调工作组对肝受损标准。轻度肝受损被定义为正常总胆红素和天冬氨酸转氨酶(AST) > 正常上限(ULN)或总胆红素>1.0至1.5倍ULN，中度肝受损为总胆红素>1.5至3.0倍ULN，和严重肝受损为总胆红素 >3.0倍ULN。尚未在有严重肝受损受试者中研究venetoclax的药代动力学[见特殊人群中使用(8.7)]‘
药物相互作用
酮康唑
在11例以前治疗过NHL患者共同给予400 mg每天1次酮康唑，一种强CYP3A，P-gp和BCRP抑制剂，共7天增加venetoclax C max至2.3-倍和AUC∞至6.4-倍[见药物相互作用(7.1)]。
利福平多次给药
在10例健康受试者中与600 mg每天1次利福平的共同给药，一种强CYP3A诱导剂，共13天减低venetoclax Cmax至42%和AUC∞至71%[见药物相互作用(7.1)]。
利福平单剂量给药
在11例健康受试者中与600 mg单剂量利福平的共同给药，一种OATP1B1/1B3和P-gp抑制剂， 增加venetoclax Cmax至106%和AUC∞至78%[见药物相互作用(7.1)]。
胃酸减低药物
根据群体药代动力学分析，胃酸减低药物(如，质子泵抑制剂，H2-受体拮抗剂，抗酸药)不影响venetoclax生物利用度。
华法林
在三例健康受试者一项药物-药物相互作用研究，给予单次400 mg剂量的venetoclax与5 mg 华法林导致R-华法林和S-华法林增加Cmax和AUC ∞18%至28% [见药物相互作用(7.2)]。
体外研究
体外研究表明venetoclax在临床上相关浓度不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C19，CYP2D6，或CYP3A4一个抑制剂或诱导剂。在体外Venetoclax是CYP2C8，CYP2C9,和UGT1A1一个弱抑制剂，但由于高血浆蛋白结合预计不致临床上相关抑制作用。Venetoclax不是UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7的一个抑制剂。
在体外Venetoclax是一个P-gp和BCRP底物以及一个P-gp和BCRP抑制剂和弱OATP1B1抑制剂。为避免在胃肠道中潜在的相互作用，应避免狭窄治疗指数P-gp底物例如地高辛与唯可来（Venclexta）的共同给药。如必须使用一种狭窄治疗指数P-gp底物，它应在唯可来（Venclexta）前至少6小时使用。Venetoclax在临床上相关浓度预计不抑制OATP1B3，OCT1，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1，或MATE2K。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用venetoclax进行致癌性研究。
在一项体外细菌致突变性(Ames)试验Venetoclax不是致突变性，在一个体外染色体畸变试验利用人外周血淋巴细胞不诱发数字或结构畸变，和在一项体内小鼠骨髓微核试验在剂量至835 mg/kg不是致染色体断裂。M27代谢物是阴性对在体外Ames和染色体畸变试验对遗传毒性活性。
在雄性和雌性小鼠进行生育力和早期胚胎发育研究。这些研究评价交配，受精，和胚胎发育至植入。Venetoclax对动情周期，交配，生育力，黄体，子宫植入物或或胚胎每窝在剂量至600 mg/kg/day没有影响。但是，根据在犬中在暴露低至在推荐剂量人AUC暴露0.5倍时观察到睾丸毒性(生殖细胞丢失)存在人男性生育力风险。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在犬中，venetoclax致在各种组织中单-细胞坏死，包括膀胱，胰腺外分泌，和胃与无组织的完整性破坏或器官功能失调的证据：这些发现在大小是小至轻度。一个4-周给药阶段后和随后4-周恢复期，在有些组织中小单-细胞坏死是仍然存在和未曽评估给药或恢复的更长阶段后的可逆性。
此外，在犬中每天给药约3个月后，venetoclax导致由于黑色素的丢失被毛逐渐变成白色。