印度代购药：拉帕替尼-详细信息及使用知识等

 印度代购药：拉帕替尼-详细信息及使用知识等 

拉帕替尼由葛兰素史克生产。是一种口服的小分子表皮成长因子酪氨酸激酶按捺剂。首要用于联合卡培他滨医治ErbB-2过度表达的,既往承受过包含蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)医治的晚期或搬运性乳腺癌.服用时需注意不良反响。

基本信息

有些中文泰克泊材料（仅供参阅）

原产地英文产品名：泰克泊

原产地英文药品名：拉帕替尼泊 Lapatinib

中文参阅产品译名：泰克泊

拉帕替尼

拉帕替尼

分子结构名：拉帕替尼泊

生产厂家：GlaxoSmithKline 葛兰素史克

【中文名称】: 二对甲苯磺酸 拉帕替尼

【中文别号】： N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺二对甲苯磺酸盐

【英文名称】： Lapatinib ditosylate

【分子式】： C29H26ClFN4O4S.2(C7H8O3S)

【分子量】： 925.46

【产品名】:TYKERB

【通用名】:二甲苯磺酸拉帕替尼片

【英文名】:lapatinib ditosylate monohydrate

性状

拉帕替尼（lapatinib）是一种口服的小分子表皮成长因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶按捺剂。黄色片剂,水中溶解度为0.007 mg/mL,0.1N HCl盐酸中溶解度为0.001 mg/mL at 25°C.

分子式

C29H26ClFN4O4S (C7H8O3S)2

含量

每片250mg富含405mg的二甲苯磺酸拉帕替尼 monohydrate,相当于398mg二甲苯磺酸拉帕替尼或250mg拉帕替尼自由基.

适应症

TYKERB拉帕替尼用于联合卡培他滨医治ErbB-2过度表达的,既往承受过包含蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)医治的晚期或搬运性乳腺癌.

临床药理学与药代动力学

拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶按捺剂，按捺表皮成长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）。4种乳腺癌细胞株中BT474和 SKBr3对拉帕替尼灵敏，半按捺浓度为25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D细胞株不灵敏，半按捺浓度在微摩尔等级等级，关于膀胱癌的2种细胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表达）和J82（ErbB1和ErbB2低度表达），增强顺铂的作用。在多种动物均能按捺表皮因子驱动的肿瘤成长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有用。

口服吸收不完全，并且个体区别较大，约4 h后到达最大浓度(Cmax)，半衰期24 h，每日给药后6～7 d到达稳态。每天给药1 250 mg，Cmax为2.43 μg/ml(1.57～3.77 μg/ml)，血浆浓度时刻曲线下面积(AUC) 为 36.2 μg.h/ml(23.4～56 μg.h/ml)。分隔服用较每日1次AUC添加一倍，与食物同服，AUC添加3～4倍[3]。

拉帕替尼与白蛋白及α1酸糖蛋白联系率高（>99%），体外研讨[4]证明，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白转运及P-糖蛋白的底物。单剂量终末半衰期为14.2 h，屡次给药后，有用半衰期延伸至24 h，首要由在肝脏中被CYP3A4和 CYP3A5代谢，小有些由CYP2C19和CYP2C8完结。肾脏排泄极微，粪便中回收率约为口服剂量的27%。

临床研讨

为考察拉帕替尼与卡培他宾联合医治乳腺癌的有用性及安全性的三期临床实验中，当选病人HER2过度表达，为晚期或搬运的乳腺癌病人，蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗无效的病人。病人随机给与拉帕替尼1 250 mg，每日1次，且在第1～14天每天给予2 500 mg/m2，21 d一循环。终末点为肿瘤发展时刻，399名病人参与了实验，平均年龄为53岁，14%病人年龄超过65岁，91%为碧眼儿，97%为四期乳腺癌，48%的病人雌激素受体阳性或孕酮阳性，95%为ErbB2 IHC 3阳性IHC 2阳性（荧光素原位杂交法承认），95%病人经过蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗医治。4个月后拉帕替尼与卡培他宾联合医治组与单用卡培他宾的肿瘤发展时刻分别为27.1和18.6周[2]。67名搬运实体瘤病人，拉帕替尼医治8周，发现对曲妥单抗耐药的病人有用，能延伸病人肿瘤发展时刻[3]。临床实验中，拉帕替尼剂量每日1 800 mg，病人耐受性杰出，对各种实体肿瘤有用，包含乳腺癌及头颈部癌症[4]。在于5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙及依立替康合用医治肿瘤的实验中，25名病人口服拉帕替尼，一起给与静脉注射上述三种药物，与传统化疗比较药物剂量降低40%，19名可评估病人中，4名有有些反响，9名疾病处于安稳状态[5]。在对恶性唾液腺瘤的研讨中，拉帕替尼能延伸病人肿瘤安稳期6个月以上，且病人耐受性好[6]。

相互作用

在体外拉帕替尼在医治浓度可按捺CYP3A4和CYP2C8，并且首要由CYP3A4代谢，按捺此酶活性的药物能显着进步拉帕替尼的血药浓度。酮康唑，每次0.2 g，2次/d，7 d后可进步拉帕替尼AUC 3～7倍，半衰期延伸1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4诱导剂，每次100 mg，每日2次，3 d后改为每次200 mg，每日2次共用17 d，拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的转运底物，按捺糖蛋白的药物也许添加该药的血药浓度。

用法用量

引荐剂量为1 250 mg，每日1次，第1～21天服用，与卡培他宾2 000 mg/d，第1～14天资2次服联用。拉帕替尼，应每日服用1次，不引荐分次服用。饭前1 h或饭后2 h后服用。如漏服1剂，第2天不需剂量加倍。妊娠等级D，孕妈妈禁用。是不是经过乳汁排泄尚不明白，哺乳期妇人应中止授乳。老年人用药与年轻病人未发现有显着区别。未对肾脏严峻危害及透析病人做过临床实验，中重度肝危害的病人应酌减剂量。

不良反响

临床实验中观察到的大于10%的不良反响首要为胃肠道反响，包含厌恶、拉肚子、口腔炎和消化不良等，肌肤枯燥、皮疹，别的有背痛、呼吸困难及失眠等[4]。与卡培他宾合用，不良反响有厌恶、拉肚子及吐逆，掌跖肌触觉不良等。单个病人可呈现左心室射血分数降低，间质性肺炎。

其最常见之副作用为肠胃消化道体系方面的副作用，便是厌恶、吐逆、拉肚子等表现，别的还有肌肤方面的红肿、搔痒、痛苦，以及疲倦等。别的还有很少见可是严峻的副作用，包含心脏方面以及肺部方面。

当病患呈现二级(New York Heart Association，NYHA class 2)以上的心脏左心室搏出分率(Left Ventricle Ejection Fraction，LVEF)降低时，必须中止运用，以防止发作心脏衰竭。当LVEF回复至正常值或病患无表现后两个礼拜便能够以较低剂量从头用药。与anthracycline类的化疗药品比较，拉帕替尼的心脏毒性为可逆的，不像anthracycline的不可逆性并有终身最多运用量，拉帕替尼并没有终身最多运用量。

由于拉帕替尼是以肝脏CYP酵素体系代谢的药物，在运用别的具有诱导或是按捺CYP酵素的药物时，必须要注意剂量的调整。孕妈妈一般不应该运用拉帕替尼，因为其怀孕毒性分类为D，因而假如没有必定的需要或是对母体有极大的利益，否则不主张孕妈妈或育怀孕者运用。

生殖毒性

以我国仓鼠为目标的实验中，未见致癌作用，也未发现致使染色体变异，但具有遗传毒性。大剂量下也未见大鼠的交配能力和生育能力有任何影响。有1例报导，孕妈妈在妊娠前3月服用拉帕替尼，足月妊娠后产下健康儿。

拉帕替尼与卡培他宾合用医治乳腺癌，作用较好，且对蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗耐药的病人有用，毒副作用细微，关于晚期或搬运性乳腺癌病人又多了一个医治药物。

剂量与用法

现在上市的拉帕替尼为250毫克口服锭剂。美国食物药物管理局核准的服方为拉帕替尼与capecitabine兼并服用。拉帕替尼的主张剂量为每日服用1250毫克(五锭)，并继续21天为一阶段。Capecitabine口服剂量为每日服用每身体表平方米面积2000毫克的剂量，并继续28天为一阶段。

Lapatinib是关于HER-1/ HER-2酪氨酸激酶按捺剂,继曲妥珠单抗(赫赛汀)后的第2个乳腺癌分子靶向新药, 关于HER-1/ HER-2酪氨酸激酶按捺剂，临床实验显现对过度表达Her2的复发或顽固性炎症性乳癌有用，对乳癌脑搬运亦有用。其最新的临床实验成为2006年美国临床肿瘤学会年会最抢手的论题。

人ErbB受体归于I型受体酪氨酸激酶(TK)家族。包含ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌症病人ErbB-1(EGFR)和ErbB-2(HER-2)受体一般过度表达或发作其它改动。现在已知人类表皮成长因子受体-2(ErbB-2、HER-2)是现在知道较为明白的与乳腺癌关系密切的人类癌基因，它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结搬运和肿瘤分解差，预后欠安。跟着对HER-2研讨的深入，它已经成为乳腺癌特异性医治的靶分子之一。

Lapatinib是可逆的酪氨酸激酶按捺剂，能有用按捺ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为按捺细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻挠肿瘤细胞磷酸化和激活，经过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号。

有关临床实验：

I 期实验：

双重EGFR激酶按捺剂Lapatinib可诱导约对折参与I 期研讨的晚期难治性实体瘤病人呈现有些反响或疾病安稳。药物相对无毒性。

研讨人员医治了67例表达ErbB1和/或过表达ErbB2的病人，随机指定他们服用5种剂量的lapatinib (每日500至1600 mg)之一。在开始21天的实验期以后，继续进行医治直到病人呈现疾病发展、医治毒性或退出实验。研讨成果发表于2005年8月10日的《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol 2005;23:5305-5313）上。

作者指出，药物遍及耐受杰出，有44例病人发作了药物有关性不良事情，大多数为1或2级拉肚子、皮疹、厌恶和疲惫。有5例3级不良事情（腹痛、皮疹、拉肚子和胃食管反流病），但无药物有关的4级不良事情或逝世。2例病人中止医治。在59例评估疾病况况的病人中，4例病人有有些反响，24例病况安稳。每日650至1600 mg 剂量均可观察到临床活性。12例病人承受lapatinib医治至少6个月，4例1年以上。

Ⅱ期实验：EGF103009为lapatinib医治复发和(或)耐受的炎性乳腺癌的Ⅱ期临床实验,34例病人承受lapatinib 1500 mg/d医治,22例能够评估作用,17例承受病理活检。成果显现,HER-2 2/3(+)IHC/FISH(+)组11例中8例获临床缓,HER-1(+)/ErbB2(-)组无一例减轻。研讨开始阐明,lapatinib对HER-2阳性炎性乳腺癌的作用杰出。

另一项实验将lapatinib作为乳腺癌病人运用曲妥珠单抗(赫赛汀)医治过程中呈现脑搬运的解救医治,共入组39例病人,成果显现,虽然进行全身作用评估时,仅2例获有些减轻(PR),5例安稳(SD)≥16 周,但对20例脑搬运病人进行RECIST规范的作用剖析发现,5例病人脑搬运瘤体积减小≥30%,3 例肿瘤体积减小15%~30%。Lapatinib首要不良反响是拉肚子和疲惫。该研讨标明,lapatinib能够透过血脑屏障,对HER-2阳性乳腺癌脑搬运作用必定。

Ⅲ期实验：（2006年ASCO年会报导）一项世界多基地Ⅲ期临床实验显现，lapatinib联合卡培他滨医治可进步晚期乳腺癌病人的作用。该研讨纳入321例HER-2/neu过表达的晚期乳腺癌病人，随机分为lapatinib联合卡培他滨组和卡培他滨单药组，两组中位肿瘤发展时刻分别为36.9周和19.7周，联合组脑搬运的发作显着削减，两组不良反响发作率类似。研讨者以为，lapatinib医治乳腺癌有潜在的临床价值。另一项Ⅲ期临床实验显现，关于既往规范医治无效的EGFR过表达晚期肾小细胞癌病人，lapatinib能阻挠肿瘤成长，并延伸病人的总生存期。

新的靶向抗癌医治药物Tykerb(lapatinib)上市。该药与抗癌药物卡培他滨（Cape-citabine）联合用于医治晚期HER2阳型乳癌病人。

Tykerb是一种新的化学分子实体，归于激酶按捺剂。与已同意上市的人源化单克隆抗体药物曲妥珠单抗（Herceptin）作用机制不同，Tykerb对从前运用曲妥珠单抗医治，并且作用不显着的有些HER2阳性乳癌病人有用。

支撑Tykerb同意的随机临床实验标明：对400名HER2阳性晚期或搬运性乳癌妇人实验中，一半病人运用Tykerb+卡培他滨，另一半只运用卡培他滨医治，前者的医治作用在计算学上比后者有显着改进，肿瘤应对率较高（24%比14%）。但病人生存率进步的材料尚不成熟。

现在已知与Tykerb有关的副作用包含拉肚子、厌恶、吐逆、皮疹和手足综合征，还包含麻木、麻刺感、红、肿及手足不适。少有些病人有心功用一般性可逆性降低（能够致使呼吸短暂）。