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印度代购吡非尼酮Pirfenex副作用处理方法

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吡非尼酮在1974年由Marnac有限公司(TX,USA)的SolomonBMargolin发现。在日本,吡非尼酮被归类为孤儿药物,并启动临床试验,研究其作为一种治疗IPF的新药的可能性。2008年吡...

吡非尼酮在1974年由Marnac有限公司(TX,USA)的SolomonBMargolin发现。在日本,吡非尼酮被归类为孤儿药物,并启动临床试验,研究其作为一种治疗IPF的新药的可能性。2008年吡非尼酮在日本获准用于IPF的治疗,2008年2月欧盟药品管理局建议欧盟各国允许吡非尼酮上市。目前,吡非尼酮尚未获得美国FDA的批准用于IPF的治疗。本月早些时候,虽然专家小组以9:3的投票结果同意吡非尼酮上市,但FDA仍表示需要更多试验证据才能正式批准吡非尼酮。

  基本介绍

  吡非尼酮(5甲基1苯基2 -(1 H)吡啶酮)是一种口服生物可利用的人工合成分子,分子式为C12H11NO,分子量185.22, 为白色或淡黄色结晶性粉末[1]. 在体外,它对转化生长因子(TGF) β和肿瘤坏死因子(TNF)α的活性有调节作用,在肺纤维化动物模型,它能抑制成纤维细胞增殖和胶原合成,减少细胞和组织的纤维化标记物[2].

  不良反应

  (1)胃肠道反应:恶心,消化不良,呕吐,厌食

  (2)皮肤疾病:光过敏,出现皮疹

  (3)可能出现肝功能损害:随天门冬氨酸基转移酶(AST),丙氨酸氨基转移酶(ALT)等的升高而出现肝功能损害,甚至有可能发生肝功能衰竭,要定期检查肝功。

  (4)神经系统:嗜睡,晕眩,行走不稳感。

  禁忌

  (1)对本品任何成分过敏的患者禁用

  (2)中毒肝病患者禁用

  (3)妊娠及哺乳期患者禁用

  (4)有严重肾功能障碍或需要透析患者禁用

  (5)需要服用氟伏沙明者(一种治疗抑郁症或者强迫性精神障碍的药物)

  注意事项

  (1)在本品的临床试验中发现本品可以改善轻到中度特异性肺纤维化患者的肺功能指标,但是尚未发现本品可以逆转肺纤维化,故重度特异性肺纤维化患者应用本品可能无法受益。

  (2)本品可能导致严重的光敏反应,长期暴露在光线下,有导致皮肤癌的可能。使用时要事先对患者进行详细说明。应使用防晒霜,尽量避免暴露接触紫外线,如出现皮疹,瘙痒,及时联系医生。

  (3)尽量避免合并使用其他药物,如四环素抗生素类药物(多西环素)等,因其可增加光敏反应的机率。

  (4)应用本品会发生嗜睡.头晕等相关情况,因此使用本药的患者不要驾车或者从事危险的机械操作。

  (5)由于肝功能的损害可引起ALT,AST等的升高和黄疸,服用本品期间要进行定期的肝功能检查

  (6)由于胶囊配方中有乳糖成分,建议糖尿病患者服用前咨询医生。

  (7)动物试验表明本品能透过血脑屏障,建议发作性脑部疾病患者(局灶性兴奋或发作性睡眠)服药前咨询医生。

  (8)吸烟可减低本品疗效。

  (9)服药期间请勿服用葡萄柚汁,可干扰吡非尼酮的疗效。

  孕妇及哺乳期妇女用药

  1 不推荐孕妇及可能怀孕的妇女应用本品,因尚未清楚本品对未出生婴儿的风险。在大鼠试验中,确认出现时怀孕周期延长或导致出生率降低,并有向婴儿转移的现象。另外,在兔试验中,确认导致出现流产或早产现象。

  2 哺乳期妇女,应避免母乳喂养。在大鼠实验中,可检测到母乳中有药物分泌。哺乳期使用,会抑制新生儿体重增加。

  药物的相互作用

  1、请注意下列药物可影响吡非尼酮的治疗效果:

  (1)增加吡非尼酮不良反应的药物:环丙沙星、胺碘酮、普罗帕酮。

  (2)降低吡非尼酮疗效的药物:奥美拉唑、利福平。

  服用上述药物前请听取医生或药剂师的建议。

  其他药物相互作用事项

  (1)本品与抗酸药MylantaⅡ(主要含有氢氧化镁和氢氧化铝)合用,其药物代谢动力学特征不受影响。

  (2)吡非尼酮与CYP1A2强抑制剂氟伏沙明合用时,可导致明显药物相互作用,其清除率可显著降低。联合使用氟伏沙明10日,可使吡非尼酮AUC0-∞增加约6倍。因此,吡非尼酮不应与CYP1A2中效或强效抑制剂联合使用。

  (3)吡非尼酮可被多种CYP 酶(CYP1A2、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1)所代谢,故与其他药物合用时,较易受其他药物所引发的CYP酶活性抑制或诱导的影响。

  药代动力学

  1、空腹时单次给药:健康成年男性,每组6例,分别空腹单次口服200mg、400mg和600mg时,血浆中药物最大血药浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)值随给药量的增加按比例增加。(见下表)

  低、中、高三个剂量组各12名中国健康志愿者,空腹条件下分别单次口服吡非尼酮胶囊低剂量200mg、中剂量400mg、高剂量600mg三个剂量组。人体药代动力学过程符合线性药代动力学特征,测得药代动力学参数结果表明,本品吸收迅速,随着剂量的增加,Cmax、AUC 0-12h、AUC0-∞都成比例增加:血浆半衰期短。

  给药量(mg)nCmax(μg/ml)Tmax(hr)AUC0→48 (μg•hr/ml)T1/2 (hr)

  20063.88±0.820.75±0.2713.97±2.712.10±0.45

  40069.24±1.740.58±0.2029.10±11.771.96±0.55

  600610.57±1.780.83±0.2637.03±11.971.76±0.40

  2、餐后给药对药代动力学的影响:健康成年男性,每组6例,在餐后或空腹时单次口服400mg之后,血浆中药物随进食Cmax、AUC会降低,达峰时间(Tmax)会延长。

  (见下表)

  给药量nCmaxTmaxAUC0→48T1/2

  (mg)(μg/ml)(hr)(μg•hr /ml)(hr)

  400餐后64.88±1.721.83±0.7522.13±10.631.77±0.55

  空腹9.24±1.740.58±0.2029.10±11.771.96±0.55

  3、多次给药:12例健康成年男性,按200mg、400mg以及600mg的逐步增加法毎天早、午、晚三次,饭后服用,6天内(服用的第一天以及第六天的早、午一天2次)总计18天内连续口服药物之后各给药组笫一天和第六天血浆中药物浓度分布都随时间呈同样的趋势,服用第一天的Cmax、AUC都随着服用量的增加,而按比例增加。

  药理作用

  特发性肺纤维化与肿瘤坏死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎症细胞因子合成和释放引起的慢性纤维化和炎症有关。

  吡非尼酮的作用机制尚不完全清楚。研究结果显示,吡非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚,减弱成纤维细胞受到细胞生长因子如转化生长因子β(TGF-β)和血小板衍生生长因子(PDGF)刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚。动物肺纤维化模型(博来霉素和移植导致的纤维化)试验结果显示,吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎作用。

  临床试验

  1、拫据国外资料,获批准的与安慰剂对照的双盲比较试验结果显示,服用吡非尼酮组与服用安慰剂组相比,吡非尼酮能抑制肺活量降低(数据见下表)。本试验的对象是临床确诊为特发性肺间质性纤维化,用药前用运动平板试验机进行6分钟的步行实验时SpO2最低值是85%以上且与安静时的SpO2有5%以上差别的患者。引用(1)

  2、根据最新发布于NEJM(《新英格兰医学杂志》)的文章中的ASCEND研究(确认吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的有效性和安全性的评估)结果显示,治疗52周后,吡非尼酮可以有效减缓特发性肺纤维化患者疾病的进展。在吡非尼酮组,与安慰剂组相比,吡非尼酮的确可以延缓特发性肺纤维化患者的病情进展(以肺功能,运动耐受,无进展生存期判断)。治疗中的副反应轻微且耐受良好,并且死亡率降低。引用(2)

  3、耐受性试验:中国健康志愿者I期耐受性试验结果表明

  (1)单次给药最大耐受量:单次给药未出现不良反应最大剂量为400mg,未达到终止指标最大耐受剂量为800 mg。

  (2)多次给药最大耐受量:多次给药最大耐受剂量为每次600mg,1日3次,日累积量为1800 mg。

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  鉴于IPF患者治疗依从性的重要性,欧洲呼吸科、消化科和皮肤科临床专家在瑞士巴塞尔探讨了吡非尼酮相关胃肠道和皮肤相关不良事件的预防和管理。并就现有的指南、当前的研究证据、国际专家组的一致意见进行了总结。文献全文已在2014年发表在《Adv Ther》杂志上。

  预防处理吡非尼酮不良事件的一般方法

  吡非尼酮剂量调整

  在用餐过程中服用吡非尼酮应个体化:根据文化饮食习惯进行调整。

  如果早上出现恶心,早上的剂量推迟或减量。

  服用足量药物时,需要和三顿正餐同时服用,剂量较小时,可以和较少食物同时服用。

  治疗初期,吡非尼酮剂量调整时间可以延长到4周以上达到推荐剂量。

  当药物减量不能解决症状时考虑暂时停药。

  症状消失或耐受后,吡非尼酮可以重新给药,并缓慢增加剂量至推荐剂量。

  所有治疗相关决定都要根据生活质量和疗效获益由患者最终决定。

  胃肠道不良事件补充建议

  考虑给予胃肠动力药如多潘立酮、莫沙必利、胃复安,维生素B6以减轻患者胃肠道不良事件。

  皮肤不良事件预防管理补充建议

  预防光过敏反应,改变行为避免暴露在阳光下:

  尽可能避免暴露在阳光下,特别是中午、午后和高紫外线季节。记住阳光紫外线可以穿透云层,衣服和车窗。

  服用吡非尼酮后数小时应避免阳光直射,直到药物的血浆浓度降低。

  穿戴恰当衣服保护皮肤:推荐驾驶或户外活动时戴宽边帽子、太阳镜,穿长袖衬衫、长裤、手套。

  使用防晒霜保护皮肤:一定要使用广谱SPF50防晒霜同时防护UVA和UVB。

  避免服用其他已知会导致光过敏的药物。

  皮疹的管理

  出现皮疹时,吡非尼酮需要减量使用。如果皮疹持续7天还未消退,吡非尼酮需要短暂停药15天,等症状消失再从低剂量起重新给药吡非尼酮并缓慢加量。

  对于严重的光过敏反应,吡非尼酮需要停药并给与泼尼松25mg/天,连续7-10天,症状消失后,可以继续重新给药吡非尼酮,并缓慢加量。

  如果是由于药物过敏导致变态反应,吡非尼酮需要永久性停药。

  患者教育

  患者(和配偶)的教育应该通过现有资料(例如说明书)从多种途径(医生、护士、药剂师)进行。

  医生在患者教育中扮演主要角色,考虑患者既往病史、潜在的户外工作/兴趣/运动、可能导致光过敏的伴随用药等,给予患者最好的预防建议。

 

 

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