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印度替诺福韦的相关信息

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印度替诺福韦的相关信息印度替诺福韦是世界卫生组织WHO艾滋病医治攻略引荐的艾滋病抗病毒一线药物。现在在国内被列为国家免费艾滋病抗病毒医治二线药物。药品简介印度替诺福韦,富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenv...

印度替诺福韦的相关信息


印度替诺福韦是世界卫生组织WHO艾滋病医治攻略引荐的艾滋病抗病毒一线药物。现在在国内被列为国家免费艾滋病抗病毒医治二线药物。

药品简介


印度替诺福韦,富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenvir Tenofovir Cipla),是一种由印度Cipla公司出产的新型核苷酸类逆转录酶按捺剂(NRTIs),经过按捺HIV-1逆转录酶的活性按捺HIV病毒仿制。


基本信息


药物称号


通用称号:富马酸替诺福韦二吡呋酯片


商品称号:印度替诺福韦


英文称号:Tenvir Tenofovir Cipla


汉语拼音:Fu Ma Suan Ti Nuo Fu Wei Er Bi Fu ZhiPian


成分


本品首要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯,其化学称号为:9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐(1∶1)。


化学结构式



分子式:C19H30N5O10P·C4H4O4  分子量:635.52


标准


印度替诺福韦每片含300mg富马酸印度替诺福韦二吡呋酯。


适应症


印度替诺福韦适用于与别的抗逆转录病毒药物合用,医治HIV-1传染。


关于运用印度替诺福韦医治HIV-1传染的附加重要信息:印度替诺福韦不该与TRUVADA或ATRIPLA合用。


药理效果


本品是一种核苷酸类逆转录酶按捺剂,以与核苷类逆转录酶按捺剂类似的办法按捺逆转录酶,从而具有潜在的抗HIV-1的活性。本品的活性成分印度替诺福韦双磷酸盐可经过直接竞赛性地与天然脱氧核糖底物相联系而按捺病毒聚合酶,及经过刺进DNA中停止DNA链。在体外,本品可有用对立多种病毒,包含那些对核苷类逆转录酶按捺剂耐药的毒株。在体外,本品对野生型HIV-1的IC50为1.6微摩尔,对HIV-2为4.9微摩尔,对HBV为1.1微摩尔。


药代动力学


印度替诺福韦简直不经胃肠道吸收,因而进行酯化、成盐,变成印度替诺福韦酯富马盐酸。印度替诺福韦酯具有水溶性,可被敏捷吸收并降解成活性物质印度替诺福韦,印度替诺福韦然后被转变为活性代谢产品印度替诺福韦双磷酸盐。给药后1~2小时内替诺福韦达血药峰值。本品与食物同服时生物利费用可增大概40%。印度替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为10小时,从而使之适用于1天给药1次。由于本品和印度替诺福韦均不经cyp450酶系代谢。因而,由该酶引起的与其它药物间相互效果的也许性很小。本品首要经肾小球过滤和自动小管转运体系排泄,约70%~80%以原形经尿液排出体外。 在健康志愿者和HIV-1传染者中评价了富马酸印度替诺福韦二吡呋酯的药代动力学。这些人群中印度替诺福韦的药代动力学类似。


吸收:富马酸印度替诺福韦二吡呋酯是活性成分印度替诺福韦的水溶性双酯前体药物。在空腹服用富马酸印度替诺福韦二吡呋酯的病人中,印度替诺福韦的口服生物利费用大概为25%。在空腹状况下,HIV-1传染病人单次口服富马酸印度替诺福韦二吡呋酯300mg,在1.0 ± 0.4小时内抵达Cmax。Cmax和AUC值别离是296 ±90ng/mL和2287 ± 685ng·hr/mL。在富马酸印度替诺福韦二吡呋酯剂量为75–600mg之间时,印度替诺福韦的药代动力学和剂量呈份额关系,不受重复给药的影响。


食物对口服吸收的影响:在进食高脂肪餐(~700–1000 kcal,含40%–50%的脂肪)后,口服给予富马酸印度替诺福韦二吡呋酯,口服生物利费用添加,AUC0–∞约添加40%,Cmax约添加14%。但是当富马酸印度替诺福韦二吡呋酯和清淡食物一同给药时,与空腹给药对比,对印度替诺福韦的药代动力学没有显着影响。食物使印度替诺福韦抵达Cmax的时刻延迟了大概1小时。不操控食物的成分,在进食状况下,富马酸印度替诺福韦二吡呋酯300mg天天一次,屡次给药后印度替诺福韦的Cmax和AUC别离是326 ± 119ng/mL和3324 ±1370ng·hr/mL。


散布:在印度替诺福韦浓度规模0.01–25μg/mL之间,其在体外与人血浆或血清蛋白的体内联系率别离小于0.7%和7.2%。印度替诺福韦以1.0mg/kg和3.0mg/kg的剂量静脉注射给药后,稳态散布容积别离是1.3 ± 0.6L/kg和1.2 ± 0.4L/kg。


代谢和铲除:体外研讨标明,富马酸印度替诺福韦二吡呋酯和印度替诺福韦都不是CYP450酶的底物。

印度替诺福韦静脉注射给药后72小时内,在尿液中以印度替诺福韦药物原型的形式大概回收了给药剂量的70%–80%。富马酸印度替诺福韦二吡呋酯单次口服给药后,印度替诺福韦的终末半衰期大概为17小时。富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg天天一次屡次给药后(进食状况下),24小时内涵尿液中可回收给药剂量的32% ± 10%。


印度替诺福韦经过肾小球过滤和肾小管自动铲除联系的方法被铲除。与别的经过肾脏被铲除的药物也许发作铲除方面的竞赛。


临床运用评价


多项安慰剂对照实验验证了本品与安稳的抗逆转录病毒药物联用的效果。


运用于HIV传染


在一项有186例HIV-1传染者参加的研讨中,病人承受安慰剂或本品3种剂量(75、150或300毫克)中的一种,联合其它抗逆转录病毒药物,用药24~48周。24周时血浆HIV-1RNA水平对数值的加权时刻均匀值较根底值改变为安慰剂组增高0.02,而本品医治组减低0.58。且反响一向继续着,至48周时本品组较根底值的改变为减低0.62。  在另一项550例病人参加的研讨中,病人均匀根底血浆HIV-1RNA水平对数值为3.4复制/毫升,均匀根底CD4细胞计数为427/毫升。研讨中病人承受安慰剂或本品245毫克,用药24周。24周时,前一目标安慰剂组和本品医治组别离降低0.03复制/毫升和0.61复制/毫升。CD4细胞计数的加权时刻均匀值亦较根底值有显着改变,本品组上升13/毫升,而安慰剂组降低11/毫升。此外,在24周时,本品组45%的病人的病毒负荷低于可检查阈,而安慰剂组为13%。


这些研讨还显现,对核苷类逆转录酶按捺剂敏感性降低的大多数毒株,对印度替诺福韦有响应。对印度替诺福韦敏感性降低或对核苷类逆转录酶按捺剂敏感性穿插降低的也许性较小。

运用于HBV传染


德国专家van Bommel等在2007的美国AASLD第58届肝病年会上,陈述了对运用拉米夫定(LAM)耐药后,换用阿德福韦(ADV)再次呈现耐药的10例缓慢乙型肝炎病人,进行了超越12月的印度替诺福韦(TDF)单一医治;并在医治前和医治过程中进行了HBV聚合酶基因克隆测序。 成果显现:医治至12个月时,HBV-DNA降低4.4(2.8~5.5)log10copies/ml,10例中仍有8例可检查到均匀为3.3(1.5~4.9)log10copies/ml的HBV-DNA。在随访时期,5例病人HBV-DNA<400copies/ml。 全部医治过程中无病人呈现病毒学突破。研讨定论显现:TDF单一医治对ADV有关及兼并的不一样耐药变异位点的HBV-DNA均有显着的抗病毒效果。


一般来说,本品易于耐受。与核苷类逆转录酶按捺剂不一样,本品不会存在骨髓按捺效果、外周神经病或胰腺炎。


免疫重建综合征


承受包含富马酸印度替诺福韦二吡呋酯在内抗逆转录病毒联合医治的病人中,从前陈述了免疫重建综合征。在抗逆转录病毒联合医治的前期,免疫体系应对的病人有也许对顽固性或剩余的时机性传染(例如鸟结核分枝杆菌(Mycobacteriumavium)传染、巨细胞病毒、肺孢子菌肺炎(PCP)、结核)发作炎症性反响,对此有必要更进一步评价和医治。


孕妈妈及哺乳期妇人用药


美国妊娠分级B类:在大鼠和家兔中进行了生殖研讨,依据体表面积对比的剂量最高别离为人的14和19倍,成果显现没有依据标明由于印度替诺福韦形成生育能力危害或对胎仔有危害。但是,没有在妊娠妇人中进行过充沛及有杰出对照的研讨。由于动物生殖研讨并不是总能猜测人的反响,所以在妊娠时期不该运用富马酸印度替诺福韦二吡呋酯,除非非常需求。


哺乳妈妈:美国疾病操控和预防基地主张HIV传染的妈妈不要母乳喂养她们的婴儿,以防止出世后HIV传达的危险。在大鼠中进行的研讨证明印度替诺福韦在乳汁中有排泄。不明白人类乳汁中有无印度替诺福韦排泄。由于HIV传达和严峻的不良反响都有也许在哺乳婴儿中发作,所以妈妈假如正在承受富马酸印度替诺福韦二吡呋酯医治,应当要求她们不要母乳喂养。


孩童用药


在年纪小于18岁的病人中的安全性和效果没有树立。


晚年用药


印度替诺福韦的临床研讨没有当选满足数量的年纪65岁或65岁以上的受试者,无法断定他们的反响是不是和年青受试者不一样。一般来说,晚年病人挑选剂量应当慎重,牢记他们肝、肾、心功能降低,并发疾病或正在运用别的药物医治的概率添加。


不良反响


未承受过医治的病人


医治引起的不良事情:在600名未经医治的病人中进行了双盲对照。病人承受了144周的富马酸印度替诺福韦二吡呋酯(N=299)或司他夫定(d4T)(N=301)与拉米夫定(3TC)和依非韦伦(EFV)联合医治(研讨903),其间最多见的不良反响为轻至中度的胃肠道事情和头晕。


实验室反常司他夫定组除了空腹胆固醇和空腹甘油三酯添加(别离为40%和9%)比富马酸印度替诺福韦二吡呋酯组(别离为19%和1%)更多见以外,该研讨中观察到的别的实验室反常在富马酸印度替诺福韦二吡呋酯和司他夫定医治组的发作率类似。


承受过医治的病人


医治引起的不良事情:承受过医治的病人中呈现的不良反响一般与未经医治的病人共同,包含轻至中度的胃肠道事情,如恶心、腹泻、吐逆和胃肠胀气。因胃肠道不良事情退出临床研讨的病人份额<1%(研讨907)。

实验室反常:该研讨中观察到的实验室反常在富马酸印度替诺福韦二吡呋酯和安慰剂医治组中的发作率类似。


正告


乳酸性酸中毒/严峻肝肿大伴脂肪变性独自运用核苷类似物医治或联用其它抗逆转录病毒药物医治时,曾有发作乳酸性酸中毒和严峻肝肿大伴脂肪变性的陈述,包含呈现致死病例。这些病例大多数发作在女人中。肥壮及对核苷的长时刻露出也许是危险要素。在有已知肝病危险要素的病人中给予核苷类似物时要特别注意;但是,在没有已知危险要素的病人中也从前有病例陈述。任何病人的临床或实验室成果假如提示有乳酸性酸中毒或显着的肝毒性(也许包含肝肿大和脂肪变性,即使转氨酶没有显着添加),应当暂停富马酸印度替诺福韦二吡呋酯医治。


HIV和乙肝病毒兼并传染的病人主张一切HIV病人在开端抗逆转录病毒医治前检查缓慢乙肝病毒(HBV)。富马酸印度替诺福韦二吡呋酯没有被批准用于医治缓慢HBV传染,在HBV和HIV兼并传染的病人中富马酸印度替诺福韦二吡呋酯的安全性和效果没有得到证明。在HBV和HIV兼并传染中止富马酸印度替诺福韦二吡呋酯医治的病人中现已报导过呈现乙型肝炎病情严峻的急性恶化。对HIV和HBV兼并传染并中止富马酸印度替诺福韦二吡呋酯医治的病人有必要严密监测肝功能,包含临床及实验室随访,起码要继续几个月的时刻。假如条件适当,可以允许病人开端抗乙肝病毒医治。  肾功能危害印度替诺福韦首要经过肾脏铲除。从前报导过肾功能危害,包含急性肾衰和Fanconi综合征(肾小管危害伴低磷酸血症)的病例,与运用富马酸印度替诺福韦二吡呋酯有有关[1]。主张在开端医治前以及在富马酸印度替诺福韦二吡呋酯医治时期(假如有临床必要性)核算一切病人的肌酐铲除率。在有肾功能危害危险的病人中应当定时监测肌酐铲除率的核算值和血清磷。主张对一切肌酐铲除率<50mL/分钟的病人调整富马酸印度替诺福韦二吡呋酯的给药间期,并亲近监测肾功能[1]。在按照此引荐剂量承受富马酸印度替诺福韦二吡呋酯医治的肾功能危害病人中,现在还没有安全性或效果数据,所以应当对富马酸印度替诺福韦二吡呋酯医治的潜在效用和肾毒性的潜在危险进行评价。假如现在正在运用或近来运用过有肾毒性的制剂,应当防止运用富马酸印度替诺福韦二吡呋酯医治。


别的富马酸印度替诺福韦不该与含该品的固定剂量复方制剂(如TRUVADA 或ATRIPLA )联合用 。


药物相互效果


与富马酸印度替诺福韦二吡呋酯同时给药,去羟肌酐缓释片或肠溶制剂(Videx,VidexEC)的最大血清浓度(Cmax)和血浆浓度时刻曲线下面积(AUC)显着添加。这种相互效果的机制尚不明白。较高的去羟肌酐浓度有也许致使与去羟肌酐有关的不良事情,包含胰腺炎和肾病。承受富马酸印度替诺福韦酯和去羟肌酐每日400mg的病人中观察到CD4细胞计数降低。在体重>60kg的成人中,与富马酸印度替诺福韦二吡呋酯合用时去羟肌酐的剂量应当减至250mg。在体重<60kg的病人中,现在还没有去羟肌酐剂量调整主张的数据。联合给药时,富马酸印度替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐肠溶剂可以在空腹状况或进食清淡食物(<400Kcal,20%脂肪)后服用。去羟肌酐缓释片与富马酸印度替诺福韦二吡呋酯应当在空腹状况时联合给药。富马酸印度替诺福韦二吡呋酯与去羟肌酐联合服用时应当慎重,承受联合用药的病人应当亲近监测与去羟肌酐有关的不良事情。在呈现与去羟肌酐有关的不良事情的病人中,应当停用去羟肌酐。由于印度替诺福韦首要是经过肾脏铲除,所以富马酸印度替诺福韦二吡呋酯与可以致使肾功能减低或与肾小管自动铲除竞赛的药物合用,可以使印度替诺福韦的血清浓度添加和/或使别的经肾脏铲除的药物浓度增高。此类药物包含但不限于阿德福韦酯、西多福韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和缬更昔洛韦。


较高的印度替诺福韦浓度有也许致使富马酸印度替诺福韦二吡呋酯有关的不良事情,包含肾脏疾病。阿扎那韦和洛匹那韦/利托那韦可使印度替诺福韦浓度添加。这种相互效果的机制尚不明白。承受阿扎那韦、洛匹那韦/利托那韦和富马酸印度替诺福韦二吡呋酯医治的病人应当监测与富马酸印度替诺福韦二吡呋酯有关的不良事情。在呈现与富马酸印度替诺福韦二吡呋酯有关的不良事情的病人中,应当停用富马酸印度替诺福韦二吡呋酯。


富马酸替诺福韦二吡呋酯可以降低阿扎那韦的AUC和Cmin。与富马酸替诺福韦二吡呋酯合用时,主张阿扎那韦300mg与利托那韦100mg同时给药。假如没有利托那韦,阿扎那韦不该与富马酸印度替诺福韦二吡呋酯联合给药。


骨效应


在研讨903的144周时期,研讨的两个医治组中都发现腰椎和髋部的骨矿物质密度(BMD)相对于基线降低。在第144周,与承受司他夫定+拉米夫定+依非韦伦的病人对比(-1.0%± 4.6),承受富马酸印度替诺福韦二吡呋酯+拉米夫定+依非韦伦医治的病人腰椎骨矿物质密度相对于基线值的降低均匀百分比显着较高(-2.2%± 3.9)。这两个医治组中髋部骨矿物质密度的改变类似(富马酸印度替诺福韦二吡呋酯组为-2.8% ± 3.5,司他夫定组为-2.4% ±4.5)。两个医治组中,骨矿物质密度的降低大多数发作在研讨的前24–48周,然后一向到第144周,降低保持安稳。承受印度替诺福韦医治的病人中有28%,承受司他夫定医治的病人中有21%的病人腰椎的骨矿物质密度丢掉起码为5%或髋部的骨矿物质密度丢掉起码为7%。富马酸印度替诺福韦二吡呋酯组的4名病人和司他夫定组的6名病人陈述了临床上有关的骨折(手指和脚趾在外)。此外,相对于司他夫定组,印度替诺福韦组中骨代谢的生化符号物(血清骨特异性碱性磷酸酶、血清降钙素、血清羧基端肽、尿氨基端肽)显着添加,提示骨转化添加。印度替诺福韦组中血清甲状旁腺激素水平和1,25维生素D水平也较高。除了骨特异性碱性磷酸酶以外,这些改变成果都保持在正常规模内。富马酸印度替诺福韦二吡呋酯有关的骨矿物质密度和生化符号物改变对长时刻骨健康和将来骨折危险的影响依然不知道。从前报导过与运用富马酸印度替诺福韦二吡呋酯有关的骨软化症(与近端肾小管病变有关)病例。


在有病理性骨折或有骨硬化症危险的HIV传染病人中,应当考虑骨监测。虽然没有对弥补钙和维生素D的效果进行研讨,但这么的弥补也许对一切病人都有益。假如怀疑有骨反常,应当进行适当的会诊。

脂肪从头散布


在承受抗逆转录病毒医治的病人中,从前观察到体脂从头散布/堆积包含向心性肥壮、项背脂肪添加(水牛背)、周围消瘦、脸部消瘦、胸部增大和柯兴氏样面容。这些现象发作的机制和长时刻结果不知道。因果关系没有建立。


 

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