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印度代购药:特罗凯-详细信息及使用知识等

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印度代购药:特罗凯-详细信息及使用知识等特罗凯(盐酸厄洛替尼片),适应症为厄洛替尼单药适用于既往承受过最少一个化疗计划失利后的有些晚期或搬运的非小细胞肺癌(NSCLC)。两项多基地、随机、安慰剂对照的...

 印度代购药:特罗凯-详细信息及使用知识等 

特罗凯(盐酸厄洛替尼片),适应症为厄洛替尼单药适用于既往承受过最少一个化疗计划失利后的有些晚期或搬运的非小细胞肺癌(NSCLC)。两项多基地、随机、安慰剂对照的Ⅲ期实验中,成果显现厄洛替尼联合含铂化疗计划(卡铂+紫杉醇;或许吉西他滨+顺铂)作为有些晚期或搬运的NSCLC 病人一线医治,相对单用含铂化疗未添加临床获益,因而不引荐用于上述状况的一线医治。厄洛替尼单药可用于经4 个周期以铂类为根底的一线化疗后处于疾病安稳的有些晚期或搬运的非小细胞肺癌病人的保持医治。该适应症是依据一项随机、双盲、安慰剂对照研讨(BO18192)成果[见【临床实验】]。现在没有取得对比一线化疗后未发展和发展后运用厄洛替尼医治的临床研讨数据。本品用于EGFR 骤变人群一线医治的临床研讨正在进行中。主张经治医师依据本品和同类药物研讨发展以及病人本身状况归纳思考适合的医治挑选。


成份


本品首要成份为盐酸厄洛替尼,其化学名称为:


N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐


其结构式为:


分子式:C22H23N3O4•HCl


分子量:429.90

适应症


洛替尼单药适用于既往承受过最少一个化疗计划失利后的有些晚期或搬运的非小细胞肺癌(NSCLC)。


两项多基地、随机、安慰剂对照的Ⅲ期实验中,成果显现厄洛替尼联合含铂化疗计划(卡铂+紫杉醇;或许吉西他滨+顺铂)作为有些晚期或搬运的NSCLC 病人一线医治,相对单用含铂化疗未添加临床获益,因而不引荐用于上述状况的一线医治。


厄洛替尼单药可用于经4 个周期以铂类为根底的一线化疗后处于疾病安稳的有些晚期或搬运的非小细胞肺癌病人的保持医治。该适应症是依据一项随机、双盲、安慰剂对照研讨(BO18192)成果[见【临床实验】]。现在没有取得对比一线化疗后未发展和发展后运用厄洛替尼医治的临床研讨数据。


本品用于EGFR 骤变人群一线医治的临床研讨正在进行中。主张经治医师依据本品和同类药物研讨发展以及病人本身状况归纳思考适合的医治挑选。


 


用法用量


本品有必要在有此类药物运用经历的医师指导下运用。


厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的引荐剂量为150mg/日,最少在进食前1小时或进食后2小时服用。持续用药直到疾病发展或呈现不能耐受的毒性反响。无证据标明发展后持续医治能使病人获益。


剂量调整


病人呈现新的急性发作或进行性的肺部表现,如呼吸困难、咳嗽和发热,应暂停厄洛替尼医治进行确诊评价。假如确诊是ILD(间质性肺病),则应停用厄洛替尼,并给予恰当的医治(拜见【留意事项】正告-肺脏毒性)。


拉肚子一般可用洛哌丁胺操控。严峻拉肚子洛哌丁胺无效或呈现脱水的病人需求剂量减量和暂时中止医治。严峻肌肤反响的病人也需求剂量减量和暂时中止医治。


假如有必要减量,厄洛替尼应当每次削减50mg。


一起运用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素(TAO)和伏立康唑等药物时应思考剂量减量,不然可呈现严峻的不良事情。


医治前运用CYP3A4诱导剂利福平可削减厄洛替尼 AUC的2/3。应思考运用无CYP3A4诱导活性的别的可代替医治。假如没有可代替的医治,应思考高于150mg的厄洛替尼的剂量。假如厄洛替尼的剂量上调了,则中止利福平或别的诱导剂时剂量应削减。别的CYP3A4诱导剂包含但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草,假如也许也应防止运用这些药物(拜见【留意事项】和【药物相互作用】)。


厄洛替尼的铲除在肝脏代谢和胆道排泄。因而厄洛替尼应慎用于肝脏功能障碍的病人。假如呈现严峻的不良反响应思考厄洛替尼减量或暂停(拜见【药代动力学】特殊人群-肝功能反常病人,【留意事项】肝功能反常病人和【不良反响】)。


没有进行肾损害病人(血清肌酐浓度]1.5 x ULN)的效果和安全性研讨。依据药代动力学数据,轻度或中度肾损害病人不需求剂量调整(拜见【药代动力学】)。不引荐严峻肾损害病人运用厄洛替尼。


已证实吸烟会致使厄洛替尼露出量下降50-60%。吸烟NSCLC 病人的厄洛替尼最大耐受剂量为300mg。给予持续吸烟病人高于引荐开始剂量厄洛替尼的效果和长时刻安全性(]14天)没有确证(拜见【药物相互作用】和【药代动力学】特殊人群)。若厄洛替尼用量已进步,病人中止吸烟后应立即削减至批准的开始剂量(拜见【药代动力学】)。


不良反响


因为临床实验进行的条件有很大不相同,因而无法直接将一个药物临床实验与另一个药物临床实验中的不良反响发作率进行对比,也也许无法反映临床实践中调查到的发作率。


厄洛替尼的安全性评价是依据1200 多例最少承受过一次150mg 厄洛替尼单药医治病人的数据和300 多例承受过厄洛替尼100mg 或150mg 联合吉西他滨医治病人的数据,以及1228例承受厄洛替尼联合化疗病人的数据。


来自于临床实验中厄洛替尼单药或联合化疗陈述的不良反响(ADR)总结如下。下表所列ADR 是发作率最少10%(厄洛替尼组)且较对照组高(³3%)的不良反响。


服用厄洛替尼医治NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的病人中有陈述严峻的不良反响,包含丧命的事情(拜见【留意事项】正告-肺毒性和【用法用量】剂量调整)。


厄洛替尼单药


NSCLC保持医治


一项双盲、随机、安慰剂对照的III 期研讨(BO18192)中,889 例复发或搬运的晚期NSCLC 病人承受一线规范铂类为根底的化疗后承受厄洛替尼150mg 天天一次或安慰剂医治,持续直至呈现疾病发展、不行承受的毒性或逝世事情中止。厄洛替尼医治组陈述的最频频的不良反响为皮疹和拉肚子(一切等级,别离为49%和20%),大多数为I/II 级,可操控的,无须干涉医治。III 级的皮疹和拉肚子别离为6% 和1.8%。没有调查到IV 级的皮疹或拉肚子。因为皮疹和拉肚子致使厄洛替尼停药的的病人百分比别离为1% 和[1%。因为皮疹和拉肚子需求进行剂量调整(中止或减量)的病人百分比8.3%和3%。在发作皮疹的厄洛替尼医治病人中,两周内发作皮疹者占66%,在一个月内发作者占81%。


表 1 按国立癌症研讨所通用毒性反响规范(NCI-CTC)3.0 版分级总结了保持医治实验中,厄洛替尼单药(150 mg)医治组发作率较安慰剂组高3%且发作率≥3%的不良反响,不思考因果关系。


表1 保持医治研讨中厄洛替尼单药医治组发作率较安慰剂组高(≥3%)且发作率≥3%的不良反响


在保持医治研讨中,承受厄洛替尼单药医治的病人呈现了肝功能查看反常(包含丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和胆红素添加)。厄洛替尼组和安慰剂组医治病人发作2 级(]2.5 – 5.0 x ULN) ALT 添加的病人别离占2%和1%,3 级(]5.0 – 20.0 x ULN) ALT添加的病人别离占1%和0%。厄洛替尼医治组呈现2 级(]1.5-3.0 x ULN)和3 级 (]3.0-10.0 x

ULN)胆红素添加的病人别离占4%和[1%,与之比较,这两事情在安慰剂组均[1%。若肝功能呈现严峻改动,则应中止或中止厄洛替尼给药(拜见【用法用量】)。


NSCLC二/三线医治


一项随机、双盲、安慰剂对照的III 期研讨(BR.21)中,731 例既往最少一个化疗计划失利的有些晚期或搬运性NSCLC 病人按2:1 的份额随机承受每日一次口服厄洛替尼150mg或许安慰剂医治,直到疾病发展或有不能承受的毒性反响。该研讨中陈述的不良反响见表2。


最多见的不良反响是皮疹(75%)和拉肚子(54%)。程度多为I 级或II 级,无需干涉即可取得操控。厄洛替尼医治的病人III/IV 级皮疹和拉肚子发作率别离为9%和6%。厄洛替尼医治的病人因皮疹或拉肚子而中止实验的份额均为1%。别离有6%和1%的病人因皮疹和拉肚子需求减量。BR.21 中呈现皮疹的中位时刻为8 天,呈现拉肚子的中位时刻为12 天。


表2 BR.21研讨中厄洛替尼组发作率较安慰剂组高(≥3%)且发作率≥10%的不良反


厄洛替尼150mg 单药医治的NSCLC 病人中可调查到肝功能查看反常(包含谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和胆红素添加)。添加首要为一过性或与肝脏搬运有关。厄洛替尼和安慰剂医治病人呈现II 级ALT 添加(]2.5-5.0 倍正常上限)别离为4%和[1%。厄洛替尼医治病人中未呈现III 级ALT 添加(]5.0-20.0 倍正常上限)。肝功能反常严峻时要思考剂量减量或暂停医治(拜见【用法用量】剂量调整)。


在一项厄洛替尼单药医治晚期NSCLC 的单组、非对照世界多基地临床研讨(TRUST)的中期分析中,总结了6578 例病人的安全性数据,成果没有发现新的安全性信号。厄洛替尼医治有关的皮疹发作率为71%,其间III/IV 级皮疹为12%。厄洛替尼严峻不良反响的发作率为4%。有5%的病人因不能耐受不良反响而提早中止厄洛替尼医治;在509 例当选的我国病人中,皮疹发作率为84%,III/IV 级皮疹的发作率为4%。仅3 例([1%)病人呈现厄洛替尼医治医治有关的严峻不良反响。6 例(1%)病人因不良反响提早了中止厄洛替尼医治。


厄洛替尼联合化疗


一项对照临床实验(PA.3)中,569 例有些晚期不行手术切除的或搬运性胰腺癌病人按1:1 份额随机承受厄洛替尼(100 mg 或 150 mg) 或安慰剂联合吉西他滨IV(1000 mg/m2,周期1——第1, 8, 15, 22, 29, 36 和43 天给药,8 周为一周期;周期2 及以后周期中,第 1, 8和15 天给药,4 周为一周期)。厄洛替尼每日口服直至疾病发展或不行承受的毒性。首要结尾是生计期,非有必要结尾是减轻率和无发展生计期。减轻时刻也予以调查。共285 例病人承受厄洛替尼联合吉西他滨医治(261 例病人在100mg 组,24 例病人在150mg 组),284 例病人承受吉西他滨加安慰剂医治(260 例病人在100mg 组,24 例病人在150mg 组)。承受150mg厄洛替尼医治的病人过少,不足以得出任何定论。


承受100mg 厄洛替尼+吉西他滨医治的胰腺癌病人中最多见的不良反响是乏力、皮疹、厌恶、食欲不振和拉肚子。在厄洛替尼+吉西他滨医治组中,承受医治病人III/IV 级皮疹和拉肚子的发作率各为5%,中位发作时刻别离为10 天和15 天,各致使2%的病人进行减量医治,不超越1%的病人停药。


150mg 组(23 例)中特定的一些不良反响,包含皮疹的发作率更高,以致减量或许停药更加频频。


表 3 列出了胰腺癌病人的随机临床实验中,不思考因果关系,100mg 厄洛替尼+吉西他滨医治组病人中发作率≥10%的不良反响,依照NCI-CTC 进行分级。


表3 100mg厄洛替尼+吉西他滨医治的胰腺癌病人中发作率≥10%的不良反响


在胰腺癌临床实验中,在厄洛替尼/吉西他滨组中10 例病人发作深静脉血栓(发作率为3.9%)。比较之下,在安慰剂/吉西他滨组中3 例病人发作深静脉血栓(发作率为1.2%)。III级或IV 级血栓事情,包含深静脉血栓的整体发作率在两个医治组中相似:厄洛替尼+吉西他滨组为11%,安慰剂+吉西他滨组为9%。


厄洛替尼+吉西他滨组与安慰剂+吉西他滨组比较,III 级或IV 级血液学实验室毒性未见区别。


在厄洛替尼+吉西他滨组中发作率在5%以下的严峻不良反响(≥ NCI-CTC III 级)包含晕厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包含血小板削减致使的微血管溶血性贫血、心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包含脑出血以及肾功能不全(见【留意事项】正告)。


承受厄洛替尼+吉西他滨医治的胰腺癌病人中调查到肝功能查看反常(包含ALT、AST和胆红素添加)。表4 中列出了发作的NCI-CTC 最严峻等级的肝功能反常。假如肝功能改动严峻的话,应当思考削减厄洛替尼的用量或许停药(见【用法用量】剂量调整有些)。


表4:胰腺癌病人的肝功能查看反常(最严峻NCI-CTC分级):100mg


组别的的调查材料(依据一切的临床研讨数据)


以下的不良反响是在承受厄洛替尼 150mg 单药医治或许厄洛替尼100mg 或150mg 与吉西他滨联合医治的病人中调查到的。


以下的术语用于对不良反响的发作率进行分级:非常多见(≥1/10);多见(≥1/100, [1/10);不多见(≥1/1,000, [1/100);稀有(≥1/10,000, [1/1000);非常稀有([1/10,000),包含单个陈述。

非常多见的不良反响见表1、表2 和表3,别的频率的不良反响分类总结如下。


胃肠道反常:


厄洛替尼医治组有胃肠道穿孔陈述,但不多见(少于1%),有些病例发作丧命的成果(见【留意事项】)。

消化道出血的病例报导多见(包含有些逝世病例),一些与一起服用华法林有关(拜见【留意事项】世界规范化比值(INR)添加和出血也许有些)。这些报导包含消化器官溃疡出血(胃炎、胃与十二指肠溃疡)、呕血、便血、黑粪症以及也许的结肠炎出血(见【留意事项】)。


肾功能反常


有陈述急性肾衰竭或肾功能不全,包含逝世,伴有或不伴有低血钾症(见【留意事项】)。


肝功能反常


厄洛替尼的临床实验中常常调查到肝功能查看反常(包含ALT、AST、胆红素添加),PA3 研讨中格外多见。大有些为轻到中度,呈一过性或与肝搬运有关。厄洛替尼运用时期陈述了肝功能衰竭(包含逝世)的稀有病例。稠浊要素包含从前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。


眼疾


承受厄洛替尼医治的病人有非常稀有的角膜溃疡或穿孔的陈述。


角膜炎和结膜炎在厄洛替尼医治中常常发作。睫毛成长反常包含:睫毛向内成长、过度成长和睫毛变粗等(见【留意事项】)。


呼吸道、乳房和纵隔反常


厄洛替尼医治NSCLC 和别的发展性实体瘤时,有报导病人发作严峻的间质性肺病(ILD 样事情包含逝世)(见留意事项)。


鼻衄在NSCLC 和胰腺癌实验中均有报导。


肌肤和皮下安排反常


承受厄洛替尼医治病人最常陈述的不良反响为皮疹,一般表现为轻到中度的红斑和脓疱性丘疹,多发作或加剧于身体阳光露出部位。关于要露出在阳光下的病人,主张穿上保护性的衣服,和/或运用防晒霜(例如含矿物质)。肌肤开裂报导多见,多不严峻,大有些与皮疹和肌肤枯燥有关。其它轻度的肌肤反响如色素沉着也有调查到,但不多见(少于1%)。


已有大疱性,水泡性和剥脱性肌肤改动的陈述,包含非常稀有的Stevens-Johnson 归纳征/中毒性表皮坏死松解症,有些状况下是丧命的(见【留意事项】)。


临床实验中有报导其它头发和指甲改动,一般不严峻,例如,多见甲沟炎,稀有睫毛/眉毛改动以及脆甲和松甲。


整体上,无论是单药医治仍是与吉西他滨联合运用,厄洛替尼的安全性在女人与男性之间以及年青人与65 岁以上晚年人之间无明显不同,在白种人和亚洲病人之间也无不同(拜见【留意事项】和【晚年用药】)。


上市后经历


在厄洛替尼上市后调查到以下不良反响。因为这些不良反响来自不确定的样本量的自发陈述,故不能牢靠的估量其发作频率和药物的因果关系。


肌肤和皮下安排反常:


头发和指甲改动,一般不严峻,上市后监测中罕有陈述,例如,多毛症、睫毛/眉毛改动、甲沟炎以及脆甲和松甲。


大疱、起泡、表皮脱落等肌肤状况也有陈述,提示Stevens-Johnson 归纳症/表皮坏死性松解。


胃肠道反常


胃肠穿孔


肝脏反常


在用厄洛替尼单药医治或联合化疗的病人中有陈述肝衰竭。


 


忌讳


对本品及成份过敏者禁用。


留意事项


本品有必要在有此类药物运用经历的医师指导下运用。


正告


肺毒性


因 NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤承受厄洛替尼医治的病人偶有报导严峻间质性肺病样事情,包含丧命的状况。在随机单药医治NSCLC 实验中(拜见【临床实验】),保持医治研讨中间质性肺病样事情在厄洛替尼组和安慰剂组的发作率别离为0.7%和0%,二/三线医治研讨中间质性肺病样事情的发作率(0.8%)在厄洛替尼组和安慰剂组相同。在医治胰腺癌实验中-联合吉西他滨(拜见【临床实验】),间质性肺病样事情的发作率在厄洛替尼+吉西他滨组为2.5%,在安慰剂+吉西他滨组为0.4%。


一切实验中(包含无对照组实验和联合化疗的实验)共32000 例承受厄洛替尼医治病人总的间质性肺病样事情发作率约为1.1%。


置疑为间质性肺病样事情的病人的确诊陈述包含肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸困顿归纳征、肺滋润和牙槽炎。表现在服用厄洛替尼后5 天至9 个月(中位时刻39 天)呈现。大多数病例兼并有其它致使间质性肺病的要素,如一起或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、搬运性肺疾病或肺部传染。


一旦呈现新的急性发作或进行性的不能解说的肺部表现如呼吸困难、咳嗽和发热时,在确诊评价时要暂时中止厄洛替尼医治。一旦确诊是ILD(间质性肺病),则应中止厄洛替尼医治,必要时给予恰当的医治(拜见【不良反响】和【用法用量】)


拉肚子、脱水、电解质失衡和肾衰


承受厄洛替尼医治的病人也许发作拉肚子,中度或重度拉肚子应给予洛哌丁胺医治。有些病人也许需求减量。对严峻或持续的脱水有关拉肚子、厌恶、厌食或许吐逆,病人需停药并对脱水采纳恰当的医治办法(见【不良反响】)。承受厄洛替尼医治的病人有肝肾归纳症、急性肾衰(包含逝世)和肾功能不全陈述。有些由基线肝损害致使,有些与拉肚子、吐逆和/或厌食症致使的脱水或联合化疗有关。罕有随同低钾血症和肾衰竭(包含丧命)的严峻脱水发作,首要是在承受同步化疗的病人中。


对发作严峻性拉肚子或持续性拉肚子、乃至脱水的病人,格外是存在高危险要素的病人群(例如承受同步化疗、有其它表现或疾病、或有包含年纪偏大等其它根底要素的病人群),应中止厄洛替尼医治,并采纳恰当办法对病人进行静脉补液。对脱水病人应在补液的一起进行肾功能及血电解质包含血钾的监测,主张定时监测有脱水危险病人的肾功能和血清电解质(见【不良反响】)。


心肌梗塞/心肌缺血


在胰腺癌临床实验中,在厄洛替尼/吉西他滨组中6 例病人(发作率2.3%)发作心肌梗塞/心肌缺血,其间1 例病人因为心肌梗塞逝世。比较之下,在安慰剂/吉西他滨组中3 例病人发作心肌梗塞(发作率1.2%),其间1 例因为心肌梗塞逝世。


脑血管意外


在胰腺癌临床实验中,在厄洛替尼/吉西他滨组中6 例病人(发作率2.3%)发作脑血管意外,其间出血1 次,是仅有的丧命事情。比较之下,在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。


血小板削减致使的微血管溶血性贫血

在胰腺癌临床实验中,在厄洛替尼/吉西他滨组中2 例病人(发作率0.8%)发作血小板削减致使的微血管溶血性贫血。两位病人均为一起运用了厄洛替尼和吉西他滨。比较之下,在安慰剂/吉西他滨组中没有发作血小板削减致使的微血管溶血性贫血。


肝炎、肝衰竭


厄洛替尼运用时期陈述了肝功能衰竭(包含逝世)的稀有病例。稠浊要素包含既往肝脏疾病或合用肝毒性药物。因而,这类病人应定时进行肝功能查看。呈现严峻肝功能反常者应中止服用厄洛替尼。在查看发现肝功能反常持续加剧时,应思考中止和/或下降剂量一起添加肝功能查看监测频率。医治前查看正常的状况下,假如总胆红素]3 x ULN 和/或转氨酶]5x ULN ,则应中止或中止运用厄洛替尼(拜见【不良反响】和【用法用量】)。


肝功能反常和肝损害病人


离体和在体实验均证实厄洛替尼首要在肝脏铲除。因而肝功能反常的病人厄洛替尼的露出量添加(拜见【药代动力学】特殊人群-肝脏功能反常病人和【用法用量】剂量调整)。


在中度肝损害(Child-Pugh B)病人(与明显肝肿瘤负荷有关)的药代动力学研讨中,15例病人中有10 例在医治时期或厄洛替尼末次给药30 天内逝世。1 例病人死于肝肾归纳征,1 例病人死于快速发展的肝功能衰竭,别的8 例死于发展性疾病。10 例逝世病人中有8 例基线总胆红素] 3 x ULN,这标明患有重度肝损害,因而总胆红素] 3 x ULN 的病人应慎用厄洛替尼。在厄洛替尼医治时期应对肝损害(总胆红素] ULN 或Child-Pugh A, B 和C)病人进行亲近监测。医治前查看反常的状况下,若肝功能呈现重度改动,总胆红素翻倍和/或转氨酶添加三倍,则应中止或中止运用厄洛替尼。(拜见【用法用量】)


胃肠道穿孔


承受厄洛替尼医治的病人呈现胃肠道穿孔的危险添加,但不多见(有些病例发作丧命的成果)。一起兼并运用抗血管生成药、皮质激素类药物、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、和/或紫杉类药物为根底的化疗,或许既往有消化性溃疡或憩室疾病病史的病人危险更高。呈现胃肠道穿孔的病人应持久停用厄洛替尼(见【不良反响】)。


大疱性或剥脱性肌肤改动


有报导大疱性,水泡性和剥脱性肌肤表现,包含非常稀有的Stevens-Johnson 归纳征/中毒性表皮坏死松解症, 有些状况下是丧命的(见【不良反响】)。如病人呈现严峻的大疱性,水泡性和剥脱性肌肤表现,应中止或停用厄洛替尼。


眼部疾病


运用厄洛替尼医治有非常稀有的角膜穿孔或角膜溃疡的报导。还调查到的别的眼部反常包含反常睫毛成长、枯燥性角膜结膜炎或疱疹性角膜炎,这些也是发作角膜穿孔/溃疡的危险因子。如病人呈现急性眼科反常或加剧例如双眼痛苦,应中止或停用厄洛替尼(见【不良反响】)。


相互作用


厄洛替尼也许存在有临床含义的药物-药物相互作用(见【药物相互作用】)。


世界规范化比值添加和出血也许


在承受本品医治的病人中有报导标明,与香豆素类抗凝药包含华法林的相互作用致使世界规范化比值(INR)添加和出血事情添加,有些病例发作丧命成果。应对运用香豆素类抗凝药的病人的凝血时刻和INR 改动进行定时监测。


该片剂中含有乳糖,因而患有稀有遗传病半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的病人不该运用本品。


对驾驭和机械操作能力的影响


没有进行本品对驾驭和机械操作能力影响的研讨,但厄洛替尼对精力能力无影响。


孕妈妈及哺乳期妇人用药


妊娠D类


未在妊娠妇人中进行厄洛替尼的充沛、对照性研讨。生孩子期妇人服用厄洛替尼时期应防止妊娠。在医治时期和医治完成后最少2周应充沛避孕。只要以为妈妈的获益大于对胎儿的损害妊娠女人才干持续医治。假如妊娠时期运用厄洛替尼,病人应了解对胎儿的潜在损害和也许致使流产。


不明白人乳汁中是不是排泄有厄洛替尼。因为很多药物可排泄到人乳汁中而且厄洛替尼对婴儿的影响没有研讨,主张妇人运用厄洛替尼时防止哺乳。


孩童用药


未在孩童中进行厄洛替尼的有效性和安全性研讨。不主张孩童运用厄洛替尼。


晚年用药


NSCLC保持医治


参与随机NSCLC 保持医治实验的一切病人中,约66%的病人小于65 岁,34%的病人等于或大于65 岁。65 岁以下病人总生计期的危险比为0.78 (95% CI: 0.65, 0.95),65 岁或以上病人总生计期的危险比为0.88 (95% CI: 0.68, 1.15)。


NSCLC二/三线医治


参与NSCLC 随机实验的总人群中,62%的病人小于65 岁,而38%的病人为65 岁以上。在两个年纪组中都可取得生计获益(拜见【临床实验】)。


胰腺癌一线医治


在胰腺癌实验中,53%的病人小于65 岁,而47%的病人为65 岁以上。年青或晚年病人之间未见有含义的安全性和药代动力学区别。因而引荐对晚年病人不需求剂量调整。


药物相互作用


仅在成人中进行了相互作用研讨。


体外研讨发现,厄洛替尼是CYP1A1 的强效抑制剂、CYP3A4 和CYP2C8 的中度抑制剂、UGT1A1 诱导的葡萄苷酸化的强抑制剂。

因为CYP1A1 在人体安排中的表达非常有限,无从取得CYP 1Al 强抑制剂的生理学有关性。


对葡萄苷酸化的抑制作用也许会致使与一些仅能经过该途径铲除的UGT1Al 底物类药物发作相互作用。关于UGT1A1 表达水平较低或患有遗传葡萄苷酸化疾病(如Gilbert 疾病)的病人,其血清胆红素浓度也许添加,有必要慎用。


厄洛替尼经肝脏代谢,首要经过CYP3A4,少数经过CYP1A2 和肺同工酶CYP1A1。任何经过这些酶代谢的药物或许酶的抑制剂或诱导剂均有也许与厄洛替尼发作相互作用。


CYP3A4 强抑制剂可以下降厄洛替尼代谢,使其血药浓度添加。与独自运用厄洛替尼比较,酮康唑(200mg 天天2 次服用5 天)经过抑制CYP3A4 代谢活性致使厄洛替尼的AUC添加(均匀AUC 添加86%]),Cmax 添加69%。厄洛替尼与CYP3A4 和CYP1A2 抑制剂环丙沙星合用时,厄洛替尼的AUC 及Cmax 别离添加39%和17%,活性代谢产品的AUC 和Cmax 别离约添加了60%和48%,现在还未清晰该露出添加的临床有关性。厄洛替尼慎与环丙沙星或强效CYP1A2 抑制剂(如氟伏沙明)联用。因而,厄洛替尼与CYP3A4 强抑制剂或联系的CYP3A4 /CYP1A2 抑制剂合用时应留意,一旦发现毒性作用,应当下降厄洛替尼剂量。


CYP3A4 强诱导剂可进步厄洛替尼的代谢,明显下降厄洛替尼的血药浓度。与独自运用厄洛替尼比较,给予150mg 厄洛替尼后,利福平(600mg 天天1 次服用7 天)经过诱导CYP3A4代谢活性致使厄洛替尼的均匀AUC 下降69%。


若医治前已运用或医治中并用利福平,单剂给药450 mg 后厄洛替尼的均匀AUC 是未经利福平医治时单剂给药150 mg 厄洛替尼后的57.5%。如也许,应挑选别的不具强CYP3A4诱导性的药物医治。关于需求选用厄洛替尼 + 强CYP3A4 诱导剂(如利福平)医治的病人,应在亲近监控药物安全性状况下(见【留意事项】)思考将剂量增至300 mg,如能杰出耐受2 周以上,可思考将剂量进一步增至450 mg,一起亲近监控药物安全性。此条件下未对更高的剂量进行研讨。在与其它诱导剂,如苯妥英、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草(St. JohnsWort)合用时,露出量也许也会下降,厄洛替尼与这些活性药物合用时应格外当心。也许的状况下,可以思考运用其它无强效CYP3A4 诱导活性的医治药物。


厄洛替尼预医治或合用对典型的CYP3A4 底物咪达唑仑和红霉素的铲除率没有影响。因而,与别的CYP3A4 底物铲除间的明显相互作用也不也许发作。咪达唑仑口服利费用好像下降了24%,但这并非CYP3A4 活性的影响所致。在另一项临床实验中,厄洛替尼与CYP3A4/2C8 底物紫杉醇合用,对其药代动力学无影响。因而与其它CYP3A4 底物的铲除也许也无明显相互作用。


厄洛替尼的溶解度与pH 值有关。pH 值添加时,厄洛替尼的溶解度下降。改动上消化道pH 值的药物也许会改动厄洛替尼的溶解度,进而影响其生物利费用。厄洛替尼与质子泵抑制剂奥美拉唑合用,厄洛替尼的AUC 和Cmax 别离下降了46%和61%。Tmax 或半衰期无改动。厄洛替尼与300mg H2 受体阻断药雷尼替丁合用时,厄洛替尼的AUC 和Cmax 别离下降33%和54%。因而,也许的状况下应当防止厄洛替尼与削减胃酸发作的药物合用。在与这些药物合用时添加厄洛替尼的剂量不太也许补偿露出量的削减。然而,厄洛替尼与雷尼替丁距离给药时(雷尼替丁150mg 每日两次,给药前2 小时或给药后10 小时给予厄洛替尼),厄洛替尼的AUC 和Cmax 别离只削减15%和17%。假如病人需求承受此类药物医治,H2 受体阻断药如雷尼替丁应当思考并采纳距离给药。须在H2 受体阻断药给药前2 小时或给药后10小时给予厄洛替尼。


厄洛替尼为P-糖蛋白活性底物转运体的底物,与Pgp 抑制剂(如环孢菌素和维拉帕米)合用也许会改动厄洛替尼的散布和/或消除,现在尚不明白该相互作用成果对毒性(如CNS)的影响,所以在此状况下应慎用。


厄洛替尼会添加铂浓度。在一项临床研讨中,厄洛替尼与卡铂和紫杉醇兼并用药使总铂AUC0-48 添加了10.6%。尽管该区别具有统计学明显含义,但以为该区别程度不具有临床有关性。在临床实践中,也许还存在一些其它致使卡铂露出量添加的一起要素,如肾损害。卡铂和紫杉醇对厄洛替尼的药代动力学无明显影响。


卡培他滨也许会添加厄洛替尼的浓度。厄洛替尼与卡培他滨合用时,与别的一项厄洛替尼单药研讨中的数据比较,厄洛替尼AUC 呈现统计学明显添加,Cmax 值也呈现临界含义的添加。厄洛替尼对卡培他滨的药代动力学无明显影响。


本品与他汀类药物合用也许添加他汀类药物致使的肌病包含稀有的横纹肌溶解症的发作率。


已知吸烟会诱导CYP1A1 和CYP1A2,致使厄洛替尼露出量削减50-60%,主张吸烟者戒烟(见【用法用量】和【药代动力学】特殊人群)。


药物过量


健康受试者中单次口服剂量1000mg和癌症病人单次口服1600mg可以耐受。健康受试者天天两次200mg剂量仅数天的耐受性很差。依据这些实验的材料,超越天天150mg的引荐剂量时也许发作不能承受的严峻不良事情(如拉肚子、皮疹和肝脏转氨酶添加,见【用法用量】)。置疑过量时应中止厄洛替尼和给予对症医治。


 

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